Endocrinologia

ADA 2021: quando iniciar novos antidiabéticos em pacientes internados por causas cardiovasculares?

Tempo de leitura: 7 min.

O maior evento do mundo sobre diabetes, o congresso da American Diabetes Association (ADA 2021) começou ontem, 25. Sua 81ª edição é trazida para nós em um formato virtual, pela segunda vez consecutiva. Uma pena porque perdemos a oportunidade de conhecer pessoalmente grandes nomes da Endocrinologia e Diabetologia, porém nos permite um acesso mais amplo às informações e diretamente do conforto de nossas casas. Então vamos ao que interessa: hot topics em diabetes!

Sabemos que, nos últimos anos, o tratamento do diabetes, sobretudo do tipo 2, vem evoluindo de forma significativa com os chamados “novos antidiabéticos”, sobretudo os inibidores de SGLT-2 (ex: empaglifozina, dapaglifozina, canaglifozina) e agonistas de GLP-1 (ex: liraglutida, semaglutida, dulaglutida). Estas medicações ganharam amplo destaque por apresentar benefícios significativos em desfechos cardiovasculares e renais.

Nesse contexto, uma das apresentações de abertura do congresso trouxe uma discussão prática e relevante sobre quando iniciar essas medicações, sobretudo no contexto de pacientes internados por causas cardiovasculares, pensando nos riscos e benefícios de um início precoce.

Novos antidiabéticos em pacientes internados

Para discutir o tema, dois palestrantes, Dr. Sandeep R. Das (University of Texas Southwestern Medical Center) e a endocrinologista Dra. Jennifer Green (Duke University) expuseram dados interessantes sobre os principais estudos de segurança cardiovascular (os chamados “CVOTs”) e, posteriormente, discutiram sobre o uso ainda subótimo dessas classes e os fatores que podem contribuir para isso, confrontando os possíveis benefícios de se iniciar estas drogas ainda num contexto de internação e os riscos associados, sempre pautando em evidências.

Na primeira apresentação, o Dr. Das demonstrou a perspectiva do internista/cardiologista, revisitando os resultados dos principais CVOTs dessas medicações.

Para contextualizar, foi relembrado a mudança no paradigma dos estudos desenhados para novos antidiabéticos, focando em mais do que apenas o controle glicêmico mas sobretudo na segurança cardiovascular e, por consequência, no impacto em desfechos cardiovasculares “maiores” (os MACEs – que na grande maioria dos estudos é um desfecho composto por AVC não fatal, IAM não fatal e morte por causas cardiovasculares, sendo que em alguns, ainda soma-se o risco de hospitalização por IC) e eventos renais. Dentre os estudos mencionados, vale destacar:

  • LEADER¹ (liraglutida) – HR 0,87 (0,78 – 0,97) – % redução de MACE: -13%;
  • SUSTAIN-6² (semaglutida) – HR 0,74 (0,58-0,95) – % redução de MACE: -26%;
  • REWIND³ (dulaglutida) – HR 0,88 (0,79 – 0,99) – % redução de MACE: -12%;
  • EMPA REG4 (empaglifozina) – HR 0,86 (0,74 – 0,99) – % redução de MACE: -14%;
  • CANVAS5 (canaglifozina) – HR 0,82 (0,72 – 0,95) – % redução de MACE: -18%;
  • Declare TIMI-586 (dapaglifozina) – HR 0,90 (0,79 – 1,02) – % redução de MACE: -10% (não significativo).

Além dos MACEs, os inibidores de SGLT-2 estão chamando a atenção também por estarem implicados em redução de risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). Uma meta-análise publicada no Lancet em 2020 dos estudos DAPA-HF (dapaglifozina) e EMPEROR-reduced7 (empaglifozina) demonstrou uma redução de 31% no risco de hospitalização por IC e redução de mortalidade por todas as causas de 13% em pacientes com IC independentemente de serem diabéticos ou não. Um resultado bem significativo. Ainda, outros trials recentes demonstraram benefícios em desfechos renais, como o DAPA-CKD8.

Sobre os agonistas de GLP-1, destaque para a redução em MACEs, mas também seu impacto na perda de peso, ilustrado pelo STEP-19, publicado este ano no New England Journal of Medicine (NEJM), que comparou semaglutida 2,4 mg/semana vs. placebo em pacientes obesos sem diabetes. Ao final de 68 semanas, houve uma perda de peso média de -15,3% vs. -2,6% no grupo placebo.

Portanto, os benefícios dessas classes são de fato contundentes. Mas a pergunta que devemos nos fazer agora é:

Quando seria o melhor momento para iniciar tais medicações?

No estudo NHANES, publicado no JAMA este ano, o percentual de pacientes diabéticos com doença cardiovascular instalada que estava em uso de iSGLT-2 nos EUA era de 7,4% e apenas 1,6% estava em uso de agonistas de GLP-1. Apenas 9% dos pacientes diabéticos com IC estavam em uso de iSGLT-2. Podemos comparar com pacientes pós-IAM (do estudo MI-FREE10), onde após um ano do evento (IAM) apenas 41% dos pacientes estavam em uso de iECA/BRA, 49% em uso de beta bloqueadores e 55% em uso de estatina. Ou seja: sabemos que a aderência é um fator importante.

Ainda, este ano também publicado no JAMA Cardiology, a dapaglifozina se mostrou mais eficaz em reduzir risco de hospitalizações por IC em pacientes previamente internados há menos de 12 meses (HR 0,64; 0,51-0,81) do que em pacientes que nunca haviam sido internados (HR 0,84; 0,69-1,01).

E a segurança?

  • Foi destacado o mínimo impacto de iSGLT-2 na dose de diuréticos e modestos efeitos em redução da pressão arterial sistólica, sendo que normotensos são ainda menos afetados;
  • Mesmo em estudos com um grande “N” de pacientes não diabéticos, não houve aumento significativo em hipoglicemias (DAPA-HF, DAPA-CKD, STEP-1)
  • No DARE-19 trial11, que investigou o uso da dapaglifozina em pacientes internados com Covid-19, não houve diferença estatística no risco de eventos adversos (apesar de dois casos não graves de cetoacidose diabética no grupo dapagliflozina).

Ainda, no estudo SOLOIST-WHF12 (NEJM, 2021) que investigou o uso de sotaglifozina em pacientes DM2 com IC, os pacientes foram randomizados dentro da internação hospitalar ou em até 3 dias da alta. Houve, como nos demais estudos, impacto no desfecho primário (morte CV, internação por IC ou idas ao PS por IC) com HR 0,67, sem haver aumento em eventos adversos. Vale lembrar que foram excluídos pacientes com IC terminal, TFG < 30 ml/min, síndrome coronariana aguda, submetidos a cateterismo ou cirurgia de revascularização e era necessário que estivessem estáveis e sem uso de oxigênio.

O raciocínio agora é: iniciar tais medicações é importante devido aos grandes benefícios que elas podem trazer. Fazer isso dentro do hospital pode ser um facilitador em termos de aderência e mesmo em impacto em desfechos clínicos, uma vez que as curvas de sobrevida dos estudos, sobretudo com iSGLT-2 em contexto de IC descompensada, tem uma separação muito precoce. Os agonistas de GLP-1, por sua vez, também tem seu papel, porém o principal argumento por trás da justificativa de seu início precoce após um evento seria de fato a maior chance de aderência a longo prazo.

Além disso, iniciar tais medicações no contexto intra-hospitalar pode ser uma oportunidade para ajustes imediatos na diureticoterapia e insulinoterapia, maior tempo para aconselhar e tratar efeitos colaterais relacionados às medicações.

Conclusões

Na visão da endocrinologista Dra. Jennifer Green, precisamos ser cautelosos nesse cenário. Os benefícios acima mencionados são válidos, porém ainda não temos de fato ensaios clínicos randomizados (RCTs) que demonstrem segurança no uso intra-hospitalar dessas medicações, sobretudo dos iSGLT-2, que no momento ainda são contraindicados em situações como doenças graves e se jejum prolongado. Ainda, devem ser suspensos pelo menos três dias antes de procedimentos cirúrgicos. Vale lembrar: iSGLT-2 aumentam risco de cetoacidose, mesmo em pacientes internados.

Já quanto aos agonistas de GLP-1 é preciso lembrar que eventos adversos relacionados ao trato gastrointestinal, como náuseas e vômitos, podem confundir com outros diferenciais numa internação e ser particularmente indesejáveis em situações como após uma cirurgia de revascularização miocárdica, por exemplo, além de potencialmente prolongar o tempo de internação e custos relacionados.

Somado a isso, ainda não temos RCTs que mostrem de fato benefícios intra-hospitalares dessas medicações, além do que a maioria dos pacientes selecionados nos CVOTs eram ambulatoriais. É preciso também ter em mente que prescrever dentro do hospital pode não se traduzir necessariamente em uso fora dele por uma série de motivos.

Por outro lado, ao seguir as recomendações dos novos guidelines da ADA 2021, um estudo levantou que aproximadamente um terço dos pacientes com DM2 nos EUA teriam indicação para uso de iSGLT-2 e/ou aGLP-1, mas sabidamente o número de pacientes com tais prescrições é muito menor (resultado de diversos fatores, porém dentre eles, é preciso lembrar da não prescrição e má aderência).

Portanto, até este momento, uma solução baseada em evidência, segura e que pode garantir uma maior prescrição e aderência ao uso destas medicações quando indicadas poderia ser o uso/prescrição delas imediatamente na alta desses pacientes, onde processos agudos estão resolvidos e a chance de efeitos adversos é menor.

E você, tem prescrito essas medicações?

Estamos cobrindo o congresso da ADA 2021! Fiquem atentos ao final de semana que virão mais revisões e novidades por aí!

Mais do congresso:

Autor:

Referências bibliográficas:

  1. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. July 28, 2016. N Engl J Med 2016; 375:311-322 DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
  2. Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. November 10, 2016. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
  3. Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. June 09, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
  4. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™). Cardiovasc Diabetol. 2014;13:102.
  5. Neal B, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. August 17, 2017
    N Engl J Med 2017; 377:644-657. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
  6. Wiviott SD, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. January 24, 2019
    N Engl J Med 2019; 380:347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
  7. Packer M, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. The New England Journal of Medicine. August 29, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2022190
  8. Wheeler DC, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrology Dialysis Transplantation, gfaa234. 30 August 2020.
  9. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. March 18, 2021
    N Engl J Med 2021; 384:989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
  10. Choudhry NK, et al. Full Coverage for Preventive Medications after Myocardial Infarction. December 1, 2011
    N Engl J Med 2011; 365:2088-2097 DOI: 10.1056/NEJMsa1107913
  11. DARE-19: Dapagliflozin in High-Risk Patients Hospitalized With COVID-19. Presented by Mikhail Kosiborod at the American College of Cardiology Virtual Annual Scientific Session (ACC 2021), May 16, 2021. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2021/05/12/19/08/sun-8am-dare-19-acc-2021
  12. Bhatt DL, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med 2021;384:117-128. doi: 1056/NEJMoa2030183
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Publicado por
Luiz Fernando Fonseca Vieira

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