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Agonistas de GLP-1 podem aumentar o risco de colelitíase?

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Os agonistas de GLP-1 (glucagon like receptor-1) são uma classe de medicação que vem ganhando cada vez mais espaço dentro da endocrinologia, revolucionando o tratamento do diabetes e sobretudo da obesidade. Apesar de não ser um efeito de classe, boa parte deles (ex: semaglutida e liraglutida) são capazes de reduzir o risco cardiovascular, além do excelente desempenho no controle do diabetes e levando a perda de peso.

Dentre as contraindicações, as principais incluem antecedente pessoal de pancreatite prévia e antecedente pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT). Quanto a efeitos colaterais, são evidentes os efeitos no trato gastrointestinal (náuseas, vômitos, diarreia ou constipação), mas muito se discute sobre o risco de patologias biliares como colelitíase, o que permanece ainda controverso na literatura.

No final de março foi publicada no JAMA uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados (RCTs) com metanálise com objetivo de avaliar a associação entre tal classe de medicações e o risco de doenças biliares.

Saiba mais: Novos estudos com agonistas de GLP-1 para controle do diabetes

agonistas de GLP-1

Estudo robusto

Foram selecionados 76 RCTs que avaliaram agonistas de GLP-1 (albiglutida, dulaglutida, exenatida, lira, lixisenatida ou semaglutida), totalizando 103.371 participantes, advindos de estudos desenhados tanto para diabetes como para obesidade. O desfecho primário foi um desfecho composto por doenças das vias biliares ou da vesícula biliar. Os desfechos secundários incluíram cada um dos eventos, efeitos dos aGLP-1 comparados a outras drogas ou placebo, duração do tratamento (> 26 semanas), indicação (diabetes ou obesidade) e se a dose era considerada alta ou baixa (para a semaglutida, por exemplo, foi estabelecido alta dose como 0,5 mg por semana ou mais e para liraglutida, 1,8 mg/dia ou mais).

Os principais resultados do estudo mostraram que de fato houve um aumento com significância estatística no risco de desenvolvimento de patologias biliares em participantes que utilizavam agonistas de GLP-1:

  • Doenças biliares (desfecho primário – RR 1,37; 1,23 – 1,52; IC 95%, I² = 0%) – esse desfecho incluiu todos os demais, como obstrução do ducto biliar, estenose, cisto, fístula, câncer do trato biliar, colangite e os demais supracitados;
  • Colelitíase (RR 1,27; 1,10 – 1,47; IC 95%);
  • Colecistite (RR 1,36; 1,14 – 1,62; IC 95%).

Não houve aumento isolado no risco de câncer da via biliar.

Esse aumento no risco relativo (RR) aconteceu tanto em trials para obesidade como para diabetes, porém nos estudos desenhados para obesidade, o risco relativo foi um pouco maior (RR 2,29; 1,64 – 3,18, IC 95%), o que pode estar relacionado ao uso de doses maiores ou simplesmente associado ao aumento na formação de cálculos biliares secundário ao processo de rápida perda de peso.

Houve uma tendência (sem diferença estatística) a aumento do risco quando comparado uso de doses mais altas com doses menores (RR 1,56 vs 0,99) e também quando comparou-se maior tempo de uso (RR 1,4) com menor tempo (RR 0,79; 0,48 – 1,31).

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Fim da polêmica?

Apesar de nada ser definitivo na ciência, sobretudo na medicina, este estudo traz um dado importante baseado em uma grande população e conclui que aparentemente existe um risco maior de colelitíase e outras patologias biliares na população em uso de agonistas de GLP-1. O que nem de perto permite dizer que não devemos utilizar essa classe, visto que é uma medicação que pode ser mister no tratamento da obesidade e do diabetes, além de promover redução do risco cardiovascular e de mortalidade em alguns casos (sobretudo na prevenção secundária, ou seja, em pacientes com eventos prévios). A mensagem é válida para lembrarmos que, ao lançar mão de tais drogas, devemos orientar os pacientes a procurar um pronto atendimento caso apresentem dores abdominais e alertar os riscos antes de iniciar a medicação. Vale lembrar que não existe recomendação (pelo menos ainda) sobre a necessidade ou não da realização de ultrassom de abdome superior antes de começar o tratamento.

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# He L, Wang J, Ping F, et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. Published online March 28, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0338
Referências bibliográficas:

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