O alvo de oxigenação em pacientes graves admitidos com insuficiência respiratória aguda em Unidade de Terapia Intensiva ainda é controverso na literatura. Recentemente, o LOCO2 trial (Liberal Oxygenation versus Conservative Oxygenation in ARDS) foi interrompido de forma precoce devido à alta frequência de isquemia mesentérica e maior mortalidade em 90 dias no grupo de menores níveis de oxigenação. Por sua vez, o ICU-ROX trial, com desenho parecido, não identificou diferenças entre grupos quanto ao número de dias livres da ventilação mecânica ou na mortalidade em 28 dias. 

HOT-ICU Trial

Sendo assim, foi publicado no New England Journal of Medicine (NEJM), em janeiro de 2021, o artigo intitulado Lower or Higher Oxygenation Targets for Acute Hypoxemic Respiratory Failure (HOT-ICU Trial). A grande pergunta clínica que o artigo objetivou responder foi: um alvo de PaO2 de 60 mmHg teria impacto na mortalidade em 90 dias quando comparado a um alvo de PaO2 de 90 mmHg, em pacientes graves admitidos com insuficiência respiratória aguda?

O trial, multicêntrico e randomizado, ocorreu em 35 UTIs na Europa (Dinamarca, Suíca, Finlândia, Holanda, Noruega, Reino Unido e Islândia), durante o período de junho de 2017 a agosto de 2020. Foram incluídos pacientes adultos (acima de 18 anos) que foram admitidos na UTI com insuficiência respiratória aguda hipoxêmica e que estavam em uso de oxigênio com no mínimo 10 litros por minuto (em sistema aberto) ou com uma FiO2 a partir de 50% (em sistema fechado). Além disso, esperava-se que esses pacientes recebessem O2 suplementar no mínimo por 24 horas na UTI. Foram excluídos os pacientes não-randomizados em até 12 horas de admissão na UTI. 

Grupos, intervenções e desfechos

Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para dois grupos: lower-oxygenation group (PaO2 alvo de 60 mmHg) e higher-oxygenation group (PaO2 alvo de 90 mmHg). Valores de PaO2 foram registrados em um período de 12 horas, assim como a saturação arterial de oxigênio (SaO2) e a FiO2. Os alvos de oxigenação eram atingidos mediante ajuste da FiO2. Em ambos os grupos, desvios do alvo em mais de 7,5 mmHg eram aceitos apenas em pacientes com FiO2 de 21% ou 100%. Os dispositivos de suplementação de O2 e ajustes de ventilação mecânica eram escolhidos conforme decisão da equipe clínica assistente. Pelo menos 4 coletas de gasometria arterial deveriam ser realizadas por dia, no entanto, não era condição obrigatória do protocolo. A equipe assistencial foi orientada a correlacionar a SpO2 e a PaO2 alvo dos pacientes, visando guiar a titulação de O2 de forma contínua pela SpO2. 

O desfecho primário escolhido foi mortalidade em 90 dias após randomização. Desfechos secundários incluíram: eventos adversos (novo episódio de choque, infarto do miocárdio, isquemia cerebral ou intestinal), dias livres de suporte de vida, percentual de dias de sobrevida de pacientes após alta hospitalar e no follow-up de 90 dias. A análise estatística envolveu cálculo amostral prévio (2928 pacientes), com poder de 90% para detectar uma diferença entre grupos de 5 pontos percentuais em relação ao desfecho primário (mortalidade em 90 dias). Os desfechos primários e secundários foram analisados na população intention-to-treat. 

Resultados 

Foram incluídos no trial um total de 2928 pacientes. 1462 foram randomizados para o grupo lower-oxygenation e 1466 foram randomizados para o grupo higher-oxygenation. No entanto, os dados para o desfecho mortalidade foram obtidos em uma população de 2888 pacientes (98,6%). Quanto às características do baseline, ambos os grupos eram similares, exceto pela taxa de paradas cardíacas, maior no grupo higher-oxygenation. 

Quanto ao protocolo do estudo, foi possível observar a diferença entre os grupos quanto ao alvo de PaO2 atingido durante o período de intervenção, mostrando adesão ao alvo de PaO2 proposto conforme estabelecido para cada grupo. Além disso, o uso de ventilação mecânica, posição prona, ECMO, suporte circulatório e terapia dialítica, foram similares em ambos os grupos.

Sendo assim, a taxa de mortalidade encontrada no grupo lower-oxygenation foi de 42,9% e de 42,4% no grupo higher-oxygenation, com intervalo de confiança de 0,94 a 1,11 e P = 0,64, ou seja, sem diferença estatisticamente significativa. Mesmo com ajuste para fatores da baseline e análise de subgrupos, resultados similares foram obtidos quanto ao desfecho primário. Todos desfechos secundários (mencionados acima) não apresentaram diferença estatisticamente significativa na análise. 

Conclusões 

Um alvo menor de oxigenação não resultou em menor mortalidade em 90 dias, quando comparado a um alvo maior de oxigenação em pacientes internados em UTI, com insuficiência respiratória aguda. 

Mensagens Práticas:

– O estudo conseguiu montar dois grupos diferentes de fato, respeitando os alvos propostos. Além de apresentar um protocolo pragmático quanto à prática habitual de oxigenação e ventilação em UTIs. No entanto, alguns países podem ter alvos habituais diferentes de oxigenação no seu “standard of care”. 

– Esse trial chega para acumular evidência em um assunto com trials anteriores contraditórios: LOCO2 apontou que baixos níveis de oxigênio aumentavam mortalidade; o Oxygen-ICU evidenciou que níveis elevados de O2 aumentavam a mortalidade. 

– O que levamos deste estudo?

A certeza que temos é que níveis elevados de O2 não são mais alvos automáticos durante o manejo de pacientes graves, e que podemos ser mais conservadores que no passado (vide situação atual da Covid-19). No entanto, ainda não ficou claro quais subgrupos de pacientes se beneficiarão dessa estratégia, nem mesmo qual o alvo exato de PaO2. O presente estudo não foi capaz de identificar tais subgrupos, até por conta do tamanho amostral. 

– É necessário aguardar os resultados do MEGA ROX trial e do UK ROX Trials. 

Referências bibliográficas:

• ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, et al; ICU-ROX Investigators the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020 Mar 12;382(11):989-998. doi: 10.1056/NEJMoa1903297. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31613432.
• Barrot L, Asfar P, Mauny F, et al; LOCO2 Investigators and REVA Research Network. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2020 Mar 12;382(11):999-1008. doi: 10.1056/NEJMoa1916431. PMID: 32160661.
• Schjørring OL, Perner A, Wetterslev J, Lange T, Keus F, Laake JH, Okkonen M, Siegemund M, Morgan M, Thormar KM, Rasmussen BS; HOT-ICU Investigators. Handling Oxygenation Targets in the Intensive Care Unit (HOT-ICU)-Protocol for a randomised clinical trial comparing a lower vs a higher oxygenation target in adults with acute hypoxaemic respiratory failure. Acta Anaesthesiol Scand. 2019 Aug;63(7):956-965. doi: 10.1111/aas.13356. Epub 2019 Mar 18. PMID: 30883686.
• Girardis M, Busani S, Damiani E, et al. Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit: The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(15):1583–1589. doi:10.1001/jama.2016.11993

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