O estado pró-inflamatório e pró-trombótico da Covid-19 tem sido cada vez mais estudado, ressaltando os componentes multifatoriais do acometimento que a doença promove. Veja abaixo o panorama de evidências recentes sobre anticoagulação e Covid-19. Dividi a discussão em dois grandes tópicos: características pró-trombóticas dos pacientes e como manejar a anticoagulação nesses pacientes.

Características pró-trombóticas na Covid-19

Publicado por um grupo francês na Intensive Care Medicine o estudo High risk of thrombosis in patients in severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. O estudo evidencia a associação de um maior risco de trombose em pacientes graves com infecção pela Covid-19.

Vamos então aos principais pontos do estudo, identificando as características principais desses pacientes:

1. Desenho: Estudo de coorte prospectivo e multicêntrico.
2. População: No período de 3 a 31 de março, foram incluídos 150 pacientes consecutivos com RT-PCR positivo para Covid-19.
3. Cenário: quatro Unidades de Terapia Intensiva da França.
4. Métodos: os pacientes incluídos no estudo foram comparados com uma coorte histórica de pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) por etiologia viral ou bacteriana, não causadas por Covid-19.

• 4.1. Testes laboratoriais realizados diariamente:  tempo de protrombina, atividade de antitrombina, fibrinogênio, d-dímero e tempo de tromboplastina parcial ativado, fator V, fator de von Willebrand e atividade de fator VIII.
• 4.2. Escores de Coagulação Vascular Intradisseminada calculados diariamente até o D7: JAAM-DIC 2016 Score (positivo se > 4 pontos), ISTH overt-DIC score (positivo se > 5 pontos), SIC score (positivo se > 4 pontos)

Desfechos

O desfecho primário foi comparar a ocorrência de qualquer evento trombótico (TVP, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, isquemia mesentérica, isquemia de membro inferior, ataque isquêmico cerebral) entre os pacientes do grupo SDRA por Covid-19 com os pacientes com a síndrome, sem Covid-19.

Resultados

• Cento e cinquenta pacientes com Covid-19 foram incluídos;
• Sessenta e quatro episódios de complicações trombóticas relevantes foram diagnosticadas, sendo a principal tromboembolismo pulmonar (16,7%);
• Vinte e oito de 29 pacientes (96,6%) recebendo terapia dialítica apresentaram oclusão de circuito;
• Três oclusões trombóticas aconteceram no circuito de ECMO em 12 pacientes que utilizaram a terapia;
• Maioria dos pacientes (> 95%) apresentava D-dímero e fibrinogênio elevado!
• Nenhum paciente apresentou coagulação intravascular disseminada;
• Comparação entre SDRA por Covid-19 (77 pacientes) e SDRA não Covid-19 (145 pacientes) evidenciou um maior número de complicações trombóticas nos pacientes com Covid-19, principalmente por embolia pulmonar (11.7 vs 2.1%, p<0.008);
• Parâmetros de coagulação também diferiram de forma significativa entre os dois grupos.

Leia também: Coronavírus: guideline do Surviving Sepsis Campaign para manejo de pacientes graves

Como explicar a maior incidência de eventos trombóticos nesses pacientes?

Os mecanismos ainda não estão claros, mas sabemos que a Covid-19 cursa com inflamação endotelial, como uma síndrome inflamatória sistêmica. Hipoxemia profunda em capilares pulmonares pode resultar em vasoconstricção reduzindo fluxo sanguíneo local. Além disso, existe uma queda na atividade fibrinolítica durante o quadro de inflamação pulmonar, resultando em acumulação anormal de fibrina no espaço alveolar devido à atividade pró-coagulante aumentada.

Qual perfil laboratorial dos pacientes?

Foi evidenciado um perfil laboratorial pró-trombótico, porém sem coagulação intravascular disseminada nesses pacientes com padrão hemorrágico (diferente do que ocorre na Dengue ou no Ebola vírus). Esse ponto é endossado por documento da International Society on Thrombosis and Haemostasis que coloca que sangramento é raro na Covid-19.

Quando suspeitar de TEP nesses pacientes?

Piora da relação PaO2/FiO2 apesar de óxido nítrico inalatório ou após posição prona ou piora hemodinâmica necessitando desafio de fluidos ou aumento de noradrenalina, dilatação de VD (até mesmo na ausência de cor pulmonale). Além desses itens clínicos, piora dos parâmetros laboratoriais (elevação rápida do D-dímero apesar de anticoagulação)

Conclusão: O estudo finaliza sugerindo que talvez níveis maiores de anticoagulação devam ser levados em consideração nos pacientes com D-dímero e que tenham critérios para SIC (Sepsis-Induced Coagulopathy).

Para você entender…

Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017;7(9):e017046. Published 2017 Sep 27. doi:10.1136/bmjopen-2017-017046

Anticoagulação na Covid-19 na prática

Ainda não temos evidências fortes que corroborem esquemas, doses ou duração de terapia anticoagulante nesses pacientes. No entanto, diante do exposto acima no item de características, a fisiopatologia pró-trombótica desses pacientes nos faz entender o porquê do interesse no estudo dessa terapia.

Vamos recorrer ao estudo publicado em 27 de março por Tang et al. que analisou de forma retrospectiva 449 pacientes com Covid-19 grave.

Os pacientes do grupo Heparina (99 pacientes) utilizaram de forma profilática heparina de baixo peso molecular (40 a 60 mg por dia) ou heparina não fracionada (10.000 a 15.000 UI por dia) por no mínimo sete dias. Desses pacientes, 97 deles foram definidos como portadores de Sepsis Induced Coagulopathy (SIC).

Embora nenhuma diferença tenha sido observada na mortalidade de 28 dias nos que receberam heparina comparados aos que não receberam, a terapia anticoagulante com heparina de baixo peso molecular esteve associada com melhor prognóstico em relação à mortalidade nos pacientes com SIC score ≥ 4 (40% vs 64.2%, p=0,029).

Benefício similar foi evidenciado em pacientes com D-dímero maior que 6 vezes o limite superior da normalidade (32,8% vs 52,4%, p=0,017).

Além disso, existe evidência que a heparina de baixo peso molecular tenha propriedades anti-inflamatórias que podem conferir um benefício adicional na Covid-19, uma vez que várias citocinas pró-inflamatórias estão elevadas.

Take-home messages

• A Covid-19 promove um estado pró-trombótico nos pacientes. Coagulação vascular intradisseminada não é frequente e sangramento é raro na doença;
• D-dímero elevado e tempo de protrombina aumentado à admissão indica pior prognóstico;
• Pacientes que podem se beneficiar de tratamento com heparina seriam os pacientes com D-dímero maior que 6 vezes o limite superior da normalidade e os pacientes com SIC score ≥ 4;
• Tromboembolismo Pulmonar deve ser considerado como diagnóstico diferencial nesses pacientes. Suspeite quando houver piora da relação PaO2/FiO2 apesar da posição prona ou rápida progressão dos níveis de D-dímero, pro exemplo;
• Até o momento, as evidências são de estudos retrospectivos e as análises feitas devem levar em conta a natureza dos estudos. Sem dúvidas, evidências mais robustas são necessárias.

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Referências bibliográficas:

• Helms J et al. High risk of thrombosis in patients in severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Medicine (2020); DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x.
• Thachil, J., Tang, N., Gando, S., Falanga, A., Cattaneo, M., Levi, M., Clark, C. and Iba, T. (2020), ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. J Thromb Haemost. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/jth.14810
• Tang, N., Bai, H., Chen, X., Gong, J., Li, D. and Sun, Z. (2020), Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/jth.14817
• Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017;7(9):e017046. Published 2017 Sep 27. doi:10.1136/bmjopen-2017-017046

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