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Antipsicóticos e o risco de morte em pacientes com demência

Este artigo do JAMA de 2015 coloca que os antipsicóticos estão relacionados a um aumento da mortalidade em adultos com demência, apesar de ainda não se saber qual o efeito no risco relativo quando relacionado ao não tratamento ou em relação ao uso de outros psicotrópicos.

Alguns estudos vêm sugerindo benefícios modestos de alguns agentes antipsicóticos no tratamento de pacientes com demência apresentando sintomas psicóticos ou agressividade. Contudo, quando a medicação é descontinuada, os sintomas podem retornar. Potenciais riscos associados a essa medicação incluem efeitos adversos bem conhecidos – tais como alterações metabólicas ou sintomas extrapiramidais. Outros estudos envolvendo o uso de antipsicóticos atípicos (ex.: risperidona e olanzapina) demonstraram um aumento no risco de efeitos adversos cerebrovasculares, fazendo até com que o FDA tenha emitido um alerta em 2003. Análises subsequentes de estudos publicados e não publicados pelo FDA e uma meta-análise sobre antipsicóticos atípicos demonstraram maior risco de mortalidade. Em abril de 2005, o FDA emitiu um alerta de que o uso de antipsicóticos atípicos levaria a um aumento de todas as causas de mortalidade quando utilizados para tratar distúrbios de comportamento em pacientes demenciados. Observações adicionais demonstraram que o uso de agentes antipsicóticos de primeira geração possui risco de mortalidade ainda mais elevado do que o atribuído aos antipsicóticos atípicos.

Neste estudo, eles valorizaram muito o número necessário para apresentar malefícios – NNH (number needed to harm) – o que significa o número de pacientes que receberam tratamento e desenvolveram um efeito colateral potencialmente maléfico. Esta medida foi tomada como referência, pois muitos médicos podem ter dificuldade em avaliar o risco x benefício de utilizar determinada medicação em um paciente.

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Trata-se de um estudo retrospectivo de caso-controle conduzido em um hospital militar nos EUA. Foram feitas análises observacionais prévias com uma coorte de pacientes com demência recentemente tratada com antipsicóticos (haloperidol, olanzapina, quetiapina e risperidona) a fim de se estimar o aumento no risco absoluto de mortalidade e o NNH nos 180 dias seguidos ao início do tratamento. Análises similares incluíram o ácido valproico (e seus derivados) e o uso de antidepressivos (excluindo tricíclicos e IMAOs), já que são comumente usados como alternativas aos antipsicóticos para os sintomas de agressividade e agitação na demência.

Os pacientes incluídos no estudo tinham pelo menos 65 anos e possuíam diagnóstico de demência entre outubro de 1998 e setembro de 2009. A coorte foi limitada aos pacientes que iniciaram as medicações estudadas em tratamento ambulatorial, após um período mínimo de seis meses sem uso de antipsicótico, antidepressivo ou anticonvulsivante. O trabalho se limitou à monoterapia com o uso de cada medicação. Foram consideradas também variáveis, como sexo, idade, “raça”, estado civil, condições clínicas em vigor e a prescrição de benzodiazepínicos ou opioides nos últimos 12 meses que antecederam a data index do início do tratamento. O tempo decorrido desde o diagnóstico de demência foi utilizado para se avaliar a gravidade do quadro. Foram excluídos casos em que havia a presença do diagnóstico de delirium, uma vez que antipsicóticos também são utilizados para tratamento do mesmo. Os usuários das medicações estudadas foram devidamente pareados com não usuários. Após a avaliação das drogas, também foram analisadas suas doses e a relação com os riscos apresentados.

Mais da autora: ‘Entenda a relação entre antidepressivos e hiponatremia’

Nos resultados são colocados que os pacientes que receberam haloperidol ficaram significativamente mais doentes do que aqueles separados nos grupos que usaram outras medicações, apresentando um aumento no score índex de Charlson Comorbidity, mais dias hospitalizados ou mais dias em internação domiciliar. Este grupo teve maiores chances de receber um diagnóstico de delirium nos últimos 12 meses e também possuía uma maior proporção em uso de benzodiazepínicos. Este grupo em uso de haloperidol também possuía uma maior proporção de afro-americanos e uma menor proporção de pacientes casados quando em comparação com os demais grupos.

Já os grupos em uso de ácido valproico e antidepressivos tiveram as menores proporções de pacientes afro-americanos. O grupo dos que estavam em uso de antidepressivos também tiveram a menor proporção de pacientes que haviam usado benzodiazepínicos ou com diagnóstico de delirium nos 12 meses anteriores. Em compensação este grupo teve a maior proporção de pacientes com comorbidades, como depressão, transtorno de estresse pós-traumático, dentre outros transtornos ansiosos. O grupo em uso de ácido valproico teve uma maior proporção de pacientes com transtorno afetivo bipolar como comorbidade. O grupo em uso de olanzapina teve uma menor proporção em relação ao grupo 1 no score index de Charlson Comorbidity. Apesar dessa relação do score index citado sobre o uso de antidepressivos, este foi o grupo com menores ocorrências de internação hospitalar ou necessidade de internação domiciliar no ano anterior ao início do tratamento.

Em relação ao seguimento nos 180 dias seguintes após o início das medicações avaliadas, os usuários de haloperidol tiveram maior mortalidade (20.7%) quando comparados ao grupo de não usuários. Foi seguido pela risperidona (13,9%), olanzapina (13,9%), ácido valproico (12,2%), quetiapina (11,8%) e antidepressivos (8,3%). As taxas de mortalidade entre o grupo controle variaram entre 7,2% (não usuários correspondentes ao grupo do ácido valproico) e 9,8% (grupo não usuário em relação á olanzapina).

O risco de mortalidade ajustada também é maior para o haloperidol em relação ao grupo controle por 3,8%. Em relação ao NNH, o tratamento com haloperidol este relacionado a 1 óbito para 26 pacientes tratados. Dentre os demais antipsicóticos, a quetiapina teve a menor associação de mortalidade relativa quando comparada ao grupo controle. O grupo em uso de antidepressivos teve apenas um discreto aumento do risco de óbito em comparação ao grupo controle. Já em relação ao ácido valproico e seus derivados, a diferença de risco não foi significativamente diferente de zero (isto é, não há evidências claras para afirmar que haja um aumento na mortalidade).

Veja também: ‘O uso de haloperidol venoso na sedação’

Quando se avalia o grupo em uso de antidepressivo como parâmetro de comparação, o haloperidol foi associado ao maior risco de mortalidade, com aumento do risco absoluto de óbito de 12,3% em relação aos antidepressivos, levando a um NNH de 8. O uso de quetiapina teve o menor efeito na mortalidade, com um aumento de 3,2% no risco relativo de mortalidade.

Em relação à dose, comparando o grupo em uso da menor dose de haloperidol com o grupo que usou uma dose intermediária, a mortalidade não aumentou de forma significativa. Os demais antipsicóticos diferiram no risco de mortalidade quando diretamente comparados. A olanzapina, quando comparada à quetiapina, aumentou o risco em 1,5% (apesar desse achado não ser estatisticamente significante) e a risperidona aumentou em 1,7%. Também houve um aumento do risco de mortalidade no grupo que fez uso de uma maior dose de risperidona.

A partir desses achados, o estudo conclui que o haloperidol possuiu maior risco de mortalidade associado em relação às demais medicações do estudo. A risperidona apresentou o maior risco no grupo dos antipsicóticos atípicos. O uso de antidepressivos foi associado a um pequeno, mas estatisticamente relevante, aumento na mortalidade. O artigo cita que um estudo recente sugere que o citalopram reduz a agitação de forma significativa, mas também pode ter efeito colateral adverso sobre a cognição, além das conhecidas alterações cardiológicas. Acharam também que a cada 26 pacientes tratados com haloperidol, um óbito a mais foi observado. Quando se compara o grupo em uso de antidepressivo com os demais em uso das outras medicações do estudo, haloperidol teve o maior risco de mortalidade associado, enquanto que a quetiapina teve o menor risco. Comparando os antipsicóticos atípicos diretamente e em relação à dose, tanto risperidona quanto olanzapina aumentaram a mortalidade relativa em comparação à quetiapina (apesar de não haver significância estatística em relação à olanzapina). Finalmente, parece haver uma relação entre a dose e o risco de mortalidade entre os antipsicóticos atípicos.

O resultado neste estudo confirmaria achados prévios em demais trabalhos. O maior risco de mortalidade está associado ao haloperidol, seguido de antipsicóticos atípicos e, finalmente, pelo ácido valpróico. Mesmo a quetiapina, que foi consistentemente considerada a menos maléfica quando comparada com os demais antipsicóticos, teve um aumento do risco de mortalidade de 2% e um NNH de 50. Apesar de a quetiapina ser associada ao menor risco de mortalidade, também possui menor evidência de benefícios em relação à olanzapina e risperidona. Cabe também ressaltar o achado de que há uma relação entre dose e mortalidade: uma dose mais elevada estaria relacionada a um maior risco de mortalidade.

Concluindo, a decisão de usar uma medicação para tratar alterações comportamentais em pacientes com demência necessita de uma análise de risco x benefício pelo médico assistente. Muitas vezes as alterações comportamentais no idoso podem ser estressantes para os cuidadores, além de poderem colocar o paciente em risco. Assim, apesar de aumentar o risco de mortalidade, vale pesar o nível de estresse e se o paciente não medicado oferece risco para si ou terceiros.

Autora:

Referência:

  • Maust, DT; Kim, HM; Seyfried, LS; et al. Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia Number Needed to Harm. JAMA Psychiatry. 2015; 72(5):438-445. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.3018 Published online March 18, 2015.

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