A “antiga” fosfomicina consiste em um antibiótico descoberto há mais de 40 anos, mas que curiosamente têm sofrido revisões recentes importantes no ajuste do seu papel importante recente no tratamento de infecções por microrganismos multirresistentes e em estudos de ensaios clínicos. Trazemos aqui alguns dos aspectos recentemente atualizados sobre essa droga que muitos de nós utilizam em sua prática clínica, mas desconhecemos detalhes específicos.

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Ação da Fosfomicina

Esse antimicrobiano de amplo espectro de ação, contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, consiste em produto das bactérias Streptomyces fradiae e Pseudomonas syringae. O transporte da fosfomicina para o interior da estrutura bacteriana ocorre através de permeases como os transportadores de glicerol 3-fosfato (GlpT) e de glicose 6-fosfato (UhpT). Seu mecanismo de ação está relacionado à inibição da síntese da parede celular por inibição da enzima UDP-N-acetilglucosamina enolpiruvil transferase (MurA) no citoplasma bacteriano, a qual é responsável pela catálise na formação do ácido N-acetilmurâmico (formado pela ligação da N-acetilglicosamina e o fosfoenolpiruvato), precursor do peptidoglicano, resultando na lise bacteriana. A fosfomicina é análoga ao fosfoenolpiruvato.

A fosfomicina é hidrossolúvel, apresenta estabilidade em temperatura ambiente, baixo peso molecular (138 g/mol), baixa ligação à proteínas séricas, ampla distribuição tecidual (volume de distribuição de 0,3 L/kg) e em modelos experimentais de biofilmes. A droga possui três apresentações: intravenosa (sal dissódico), oral (sal de cálcio ou combinado com trometamina), e apresenta boa distribuição tissular e em abscessos. A biodisponibilidade oral varia de 34 a 58% para a forma com trometamina, a qual também apresenta absorção 6x maior do que o sal de cálcio. A ratio farmacodinâmica segue a logística de AUC/MIC mas pode ser otimizada na prática clínica baseado no patógeno em tratamento e o perfil da doença e o modelo de infecção presente. A meia-vida da fosfomicina trometamol é de aproximadamente 5 horas, e têm eliminação predominantemente por via renal, com estrutura molecular inalterada. A droga apresenta atividade bactericida concentração-dependente para Escherichia coli, Proteus mirabilis e Streptococcus pneumoniae, e tempo-dependente para S. aureus e Pseudomonas aeruginosa. O espectro de ação in vitro já descrito inclui os seguintes patógenos:

• Gram-positivos: Staphylococcus aureus (incluindo meticilina-resistente), Staphylococcus epidermidis e Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis e enterococos resistente a vancomicina (VREs);
• Gram-negativos: E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., e Providencia spp., incluindo as enterobactérias produtora de beta-lactamases de espectro extendido (ESBL) e carbapenemases-resistentes.

Os patógenos dos gêneros Acinetobacter spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Morganella spp., Pseudomonas aeruginosa e Stenotrophomonas spp. apresentam menor susceptibilidade à fosfomicina ou taxas variáveis de resistência.

Indicações clínicas

A fosfomicina consiste no tratamento de escolha para:

• Cistite em imunocompetentes;
• Cistite em pacientes transplantados;
• Cistite em gestantes;
• Cistite em crianças;
• (Monoterapia ou combinada) Infecções urinárias, de pele e tecidos moles por bactérias multirresistentes como Enterobacteriaceae, carreadoras de carbapenemases e P. aeruginosa extensivamente ou pan-resistente;
• (Monoterapia ou combinada com daptomicina ou imipenem) Infecções osteoarticulares por Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA).

Dentre outros tipos de infecção, a fosfomicina têm sido utilizada no tratamento de infecções respiratórias, otites, bacteremias, cirurgias cardíacas e neurocirúrgicas, infecções ginecológicas, endocardite e outras, porém recomenda-se o uso com parcimônia e sob a estratégia de uso racional de antimicrobianos.

Mecanismos de resistência e implicações na dose diária

Os mecanismos de resistência à fosfomicina já descritos incluem:

• Redução do transporte intracelular por mutação nos genes abrp, glpT ou uhpT, genes reguladores cyaA e ptsI (AMPc para glpT);
• Alteração do sítio alvo devido a alterações na expressão de murA;
• Inativação direta do antibiótico por metaloenzimas (FosA, FosB e FosX), frequentemente encontradas em enterobactérias produtoras de ESBL e carreadores de carbapenemases, especialmente Escherichia coli. Há a descrição de um plasmídeo transferível contendo o gene fosA3 que condiciona à resistência por esse mecanismo;
• Inativação direta do antibiótico por quinases (FormA, FormB, FosC).

O fenômeno de heterorresistência para a fosfomicina já foi descrito em vários microrganismos como E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa e S. pneumoniae, e há descrição de alta frequência de mutações em genes que resultam na resistência à fosfomicina, com taxas de 10-5 a 10-7. Ainda não há concordância entre os comitês Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) e European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), os quais comumente determinam os protocolos dos testes de susceptibilidade a antimicrobianos, quanto aos índices para a definição da concentração mínima inibitória (CMI) para a definição de resistência para a fosfomicina. O CLSI define como CMI ≤64 mg/L e o EUCAST indica CMI: ≤ 32 mg/L. Tal discordância se deve ao fato de que diversos microrganismos, como Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., e Pseudomonas aeruginosa, requerem altas CMIs para a ação efetiva da droga.

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Adicionalmente, as diferentes concentrações efetivas da fosfomicina sobre Gram-positivos e Gram-negativos têm resultado em doses recomendadas distintas para a terapêutica contra microrganismos multirresistentes, com variação entre 8 a 12 g/dia para Gram-positivos e 16 a 24 g/dia para Gram-negativos.

As posologias ambulatoriais usuais recomendadas para as infecções do trato urinário, incluindo gestantes, são:

• Infecção do trato urinário (ITU) não complicada — 3 g dose única para adultos, 2 g dose única para crianças;
• ITU complicada — 3 g/dia por 3 dias consecutivos;
• Prostatite — 3 g/dia por 3 dias consecutivos e intervalo de outros 3 dias subsequentes, para o total de 7 doses.

As posologias intravenosas (disponíveis em alguns países) consistem em:

• Osteomielite — 12 a 24 g/dia dividido em 8/8 horas a 12/12 horas;
• ITU complicada — 12 a 18 g/dia dividido em 8/8 horas a 12/12 horas;
• Pneumonia nosocomial — 12 a 24 g/dia dividido em 8/8 horas a 12/12 horas;
• Meningite — 16 a 24 g/dia dividido em 6/6 horas a 8/8 horas.

Para crianças, incluindo neonatos, as doses variam de 100 a 400 mg/kg/dia, progressivamente, dividido em 6/6 horas a 8/8 horas.

Devido ao seu mecanismos de ação, a fosfomicina apresenta efeitos sinérgicos já descritos com:

• Aminoglicosídeos;
• Betalactâmicos, incluindo carbapenemas;
• Fluoroquinolonas;
• Lipopeptídeos.

As novas aplicabilidades possíveis para a fosfomicina continuam em investigação e podem ser detalhadamente verificadas nas revisões publicadas por Baquero-Artigao e Del Rosal Rabes (2019), Candle et al. (2019), Díez-Aguilar e Cantón (2019) e Muñez Rubio et al. (2019).

Referências bibliográficas:

• Baquero-Artigao F, Del Rosal Rabes T. Fosfomycin in the pediatric setting: Evidence and potential indications. Rev Esp Quimioter. 2019 May;32 Suppl 1(Suppl 1):55-61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6555161/
• Candel FJ, Matesanz David M, Barberán J. New perspectives for reassessing fosfomycin: applicability in current clinical practice. Rev Esp Quimioter. 2019 May;32 Suppl 1(Suppl 1):1-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6555164/
• Díez-Aguilar M, Cantón R. New microbiological aspects of fosfomycin. Rev Esp Quimioter. 2019 May;32 Suppl 1(Suppl 1):8-18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6555166/
• Múñez Rubio E, Ramos Martínez A, Fernández Cruz A. Fosfomycin in antimicrobial stewardship programs. Rev Esp Quimioter. 2019 May;32 Suppl 1(Suppl 1):62-66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6555160/

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