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animação em 3D de cerebro humano

Avastin® no tratamento da radionecrose para metástase cerebral

Tempo de leitura: 5 minutos.

As metástases cerebrais são as lesões tumorais mais comuns do sistema nervoso central. O tratamento requer inúmeros instrumentos técnicos para promover uma melhor sobrevida para os pacientes. Com o advento da radioterapia e, mais recentemente, da radiocirurgia, desenvolvemos uma nova ferramenta para o tratamento e controle das metástases cerebrais. Entretanto, complicações com o método exigiram novas pesquisas para esse controle e tratamento.

A radionecrose cerebral é uma devastadora complicação que pode acometer aproximadamente 10% dos pacientes e ser responsável por uma piora neurológica progressiva não associada à doença de base, podendo ocorrer em cerca de 2 a 3 anos após o tratamento.

A etiologia da radionecrose cerebral ainda não é totalmente compreendida, mas entendemos que a mesma ocorre secundariamente à lesão radioinduzida das células endoteliais ocasionando um processo inflamatório local e, consequentemente, liberando os fatores de crescimento vascular endotelial (VEGF). Esse mecanismo ativado ocasiona uma disfunção da barreira hematoencefálica e esse processo acentua a hipóxia celular, desmielinização, necrose tecidual local, edema e aumento da pressão intracerebral.

Bevacizumab (Avastin®) é um anticorpo monoclonal que bloqueia o VEGF agindo na cascata inflamatória, corrigindo a disfunção da barreira hematoencefálica, melhorando o edema e a progressão da área de lesão promovida pela radionecrose.

Anticorpo monoclonal que bloqueia a ação do VGEF (vascular endothelial growth factor)

 

Figuras A. e C. – pré e pós tratamento com Avastin, respectivamente // Figuras B. e D. – pré e pós tratamento com Avastin, respectivamente

A radionecrose é uma conhecida complicação que pode ocorrer em pacientes que receberam radioterapia. Essa doença se desenvolve de 1 a 3 anos dependendo da dose fracionada.

O mecanismo compreendido implica na lesão endovascular resultando em diminuição da espessura endotelial, infiltrado linfocítico, presença de citocinas, depósito de fibrina, trombose e oclusão. Dessa forma, a presença de citocinas como fator de necrose tumoral e interleucina 1 desencadeiam uma cascata inflamatória e lesão vascular.

O rompimento da barreira hematoencefálica pode ser mediado em parte por VEGF que é liberada em resposta à hipóxia. O bevacizumab tem tido boas expectativas para o tratamento da radionecrose.

O VEGF atua majoritariamente na angiogênese, facilitando a proliferação e migração de células endoteliais vasculares e aumentando a permeabilidade do vaso. O bevacizumab atua como um anticorpo monoclonal cujo alvo molecular é o VEGF, o impedindo de modo seletivo, prejudicando a angiogênese tumoral. Dessa forma, diminuindo a permeabilidade da barreira hematoencefálica, pelos níveis crescentes do bevacizumab.

Os exames de imagem são fundamentais no diagnóstico diferencial de radionecrose com recorrência tumoral, que pode ser observados pela tomografia por emissão de pósitrons (PET – METHIONINE) e pela Ressonância Magnética.

Apesar de resultados favoráveis ao Avastin® publicados pelos estudos, alguns pacientes não apresentam bons resultados.

Mais do autor: ‘Você sabe como funciona a cirurgia cerebral com o paciente acordado?’

Revisão da literatura

Um paciente foi reportado com falha de tratamento ao bevacizumab, publicado por Jeyaretna em 2011. Esse paciente foi tratado com 4 ciclos de 5 mg/kg de bevacizumab após falha inicial com corticosteroides e oxigenioterapia hiperbárica, não observando melhora clínica ou radiográfica. A biópsia da lesão confirmou se tratar de radionecrose.

Enquanto nessa revisão literária foi descrito essa falha de tratamento com o Avastin®, suas toxicidades foram reportadas por outros estudo.

Levin et al. reportou em 6 de 11 paciente um algumas complicações, citando as mais graves como trombose de seio sagital, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Já Yang Wang e colaboradores descreveram os seguintes efeitos adversos da bevacizumab (toxicidade), em três pacientes: hipertensão, fadiga temporária após uso venoso, proteinúria (++) e sangue oculto nas fezes (++).

As avaliações do estado neurológico foram descritas como melhora ou resolução do quadro e Performance Status de Karnofsky (KPS). Todos os estudos demonstraram em seus resultados melhora neurológica na maioria dos pacientes tratados com bevacizumab. Em 2008, Wong et al. relataram melhora significativa de pacientes com déficit cognitivo após uso de Avastin®, além de ter observado melhoras clínicas em outras revisões literárias.

Nós notamos que pacientes que obtiveram melhor resposta receberam doses mais elevadas, embora não seja estatisticamente relevante segundo os próprios estudos que descreveram sobre o tema. Resultado semelhante foi observado por Levin et al., que notaram que pacientes que receberam doses de 5mg/kg tiveram que complementar o tratamento, quando comparado a pacientes que receberam 7,5 mg/kg. Porém, vale enfatizar que os tumores primários cerebrais prevaleceram nesse estudo.

Deiber et al citado em nossa revisão foram o que mais obtiveram amostra de pacientes com radionecrose cerebral por metástase tratados com Avastin®. No entanto, como esse estudo envolveu tumores primários e metástase, doses específicas de tratamentos para metástase não foram descritas.

Já no estudo realizado por Sadraei et al. foram avaliados 17 pacientes e a dose empregada variou de 5 a 15 mg/kg. Obtiveram melhora neurológica em 88% dos casos e identificaram através de RM de encéfalo diminuição da necrose e do edema.

Foram avaliados 69 pacientes distribuídos em diversos estudos. O esquema terapêutico mais preconizado foi de 7,5 mg/kg com intervalo de 2 semanas. O tempo máximo de tratamento descrito foi de 13,6 semanas. À RNM ponderada em T1/gadolíneo apresentou redução tumoral de 49,7% e em T2/FLAIR melhora do edema em 52%.

A terapia com bevacizumab foi demonstrada por diversos estudos como um tratamento seguro e promissor à radionecrose cerebral radio-induzida. Os resultados clínicos e radiológicos foram excelentes, porém não completamente livres de complicações. No entanto, segundo os estudos revisados, o Avastin®, quando bem indicado e na dose adequada, apresenta benefícios significativos no tratamento da radionecrose cerebral com melhora radiológica e neurológica funcional, reduzindo ou suspendendo o uso crônico da corticoterapia e assim as complicações associadas a essa droga.

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Autor:

Referências:

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