Ainda não existem antivirais com ação específica contra o SARS-CoV-2, coronavírus causador da Covid-19, mas diversas pesquisas continuam em andamento. Apesar de não mostrar benefícios em um ensaio clínico anterior, a combinação lopinavir/ritonavir é uma das opções terapêuticas investigadas, em monoterapia ou em associação com outros agentes antivirais.
De forma semelhante ao que acontece com influenza, o pico de carga viral na infecção por SARS-CoV-2 ocorre nos primeiros dias de sintomas. Como estudos prévios mostraram maior eficácia, nos casos de influenza, com o uso de antivirais em associação em relação à monoterapia, um ensaio clínico randomizado foi conduzido para avaliar a eficácia da associação de três agentes terapêuticos em pacientes com Covid-19.
Combinação de antivirais para Covid-19
Trata-se de um estudo multicêntrico, aberto e randomizado que incluiu pacientes adultos com infecção confirmada por SARS-CoV-2. Os critérios de inclusão foram idade de pelo menos 18 anos, sintomas com até 14 dias de duração e um escore NEWS2 de no mínimo 1. O NEWS2 é um escore clínico que procura avaliar a gravidade inicial de doenças agudas e, quando aplicado de forma seriada, detectar sinais precoces de deterioração.
Os participantes foram randomizados para receber a combinação de lopinavir/ritonavir, ribavirina e interferon beta-1b ou lopinavir/ritonavir somente (grupo controle), na proporção de 2:1. Participantes que foram incluídos nos primeiros sete dias de sintomas e caíram no grupo de intervenção foram tratados por 14 dias com lopinavir/ritonavir 400/100 mg, 12/12h, ribavirina 400 mg, 12/12h e 1 a 3 doses de interferon beta-1b 1 mL em dias alternados.
Os que foram admitidos entre sete e 14 dias de sintomas não receberam interferon para evitar possíveis efeitos pro-inflamatórios. Os participantes alocados para o grupo controle receberam lopinavir/ritonavir 400/100 mg, 12/12h, por 14 dias. Corticoterapia (hidrocortisona 50 mg, 8/8h, EV) foi iniciada nos pacientes que evoluíram para necessidade de oxigênio suplementar.
O desfecho primário foi tempo para negativação de PCR em swab nasofaríngeo. Desfechos secundários incluíram tempo para resolução de sintomas (NEWS2 de 0 por 24h), NEWS2 diário e SOFA seriado, tempo de internação hospitalar e mortalidade em 30 dias.
Resultados
Durante o período de recrutamento, entre fevereiro e março de 2020, foram incluídos 127 pacientes. A média de idade foi de 52 anos, 54% eram homens e 40% apresentavam comorbidades. A média de tempo do início dos sintomas até hospitalização foi de cinco dias. Dos 127 participantes incluídos, 86 foram alocados para o grupo de terapia tripla, sendo que 52 foram admitidos em até sete dias de sintomas e receberam os três medicamentos e 34 receberam somente lopinavir/ritonavir e ribavirina. Os sintomas mais frequentes foram tosse seca e febre. Anosmia e diarreia foram incomuns.
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Em relação ao desfecho primário, o grupo que recebeu o tratamento combinado teve uma média de tempo significativamente menor do que o grupo controle para negativação do swab (sete vs. 12 dias, respectivamente; HR = 4,37; IC 95% = 1,86 – 10,24; p = 0,001). Melhora clínica também foi melhor no grupo de intervenção, com alívio completo dos sintomas em quatro dias vs. oito dias no grupo controle (HR = 3,92; IC 95% = 1,66 – 9,23; p < 0,001). A média de dias de hospitalização também foi menor no grupo que recebeu a terapia combinada do que no grupo controle (9 vs. 14,5 dias; HR = 2,72 [1,2 – 6,13]; p = 0,016).
Na análise multivariada, estar no grupo de terapia combinada e ter uma radiografia de tórax normal na admissão foram associados de forma independente a ter um swab negativo no sétimo dia, sendo que o braço de tratamento foi o fator com maior força de associação. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos. Não houve mortes em nenhum dos grupos, embora seis pacientes tenham sido admitidos em terapias de unidade intensiva.
Os primeiros 84 participantes incluídos no estudo tiveram o perfil de citocinas inflamatórias determinado. A concentração de IL-6 no grupo que recebeu terapia tripla foi menor do que nos participantes do grupo controle nos dias 2, 6 e 8. As concentrações de TNF-alfa e IL-10 não foram estatisticamente diferentes nos dois grupos.
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Mensagens práticas
- Os resultados mostram benefício na negativação de swab e em alguns desfechos clínicos, como resolução de sintomas e tempo de hospitalização, com a combinação de ribavirina, lopinavir/ritonavir e interferon beta-1b;
- A análise do perfil de citocinas dos participantes do estudo também sugere um controle maior de atividade infamatória no grupo que recebeu terapia combinada;
- Não foram detectadas diferenças em desfechos nobres, como mortalidade. Entretanto, poucos doentes graves foram incluídos no estudo, o que compromete conclusões em relação a essa população.
Referência bibliográfica:
- Hung IVN, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: na open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31042-4
3 abr. 2024 
5 min. 
