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Dia das Doenças Raras: como exames genéticos podem ajudar no diagnóstico

Tempo de leitura: 5 minutos.

Neste 28 de fevereiro temos a 10ª edição do Dia das Doenças Raras. O objetivo da data é ampliar a discussão sobre o assunto e alertar pacientes e profissionais de saúde sobre diagnósticos, pesquisas e tratamentos. O tema desse ano é a investigação.

São consideradas como doenças raras aquelas que acometem uma em cada duas mil pessoas. Cerca de 80% delas são genéticas e não tem cura. No entanto, o diagnóstico fechado e precoce pode aumentar a expectativa e melhorar a qualidade de vida dos doentes.

Quem fala mais sobre essa questão é a Dra. Ana Beatriz Alvarez Perez, especialista em Pediatria e Genética Clínica pela UNIFESP, Sócia Fundadora e membro titular da Sociedade Brasileira de Genética Clínica e geneticista da NIMGenetics, em entrevista para o Portal da PEBMED:

“As doenças raras, na maioria das vezes são genéticas, e também podem ser hereditárias. Pensando nas que não o são, o diagnóstico precoce é sempre importante, porque se houver uma possibilidade de tratamento ou de evitar complicações, será muito mais eficiente no início da doença.

No caso das doenças genéticas, o mesmo se aplica, porém com a possibilidade de realizar o aconselhamento genético. O que seria isto? O médico geneticista fará o diagnóstico clínico, complementará com o diagnóstico laboratorial específico para cada doença, verificará a possibilidade da doença ser hereditária e o risco de recorrência para os familiares, de acordo com cada tipo de doença e do modo de herança.
 Evitando-se as complicações, a qualidade de vida dos pacientes será melhor e a sobrevida maior, em determinados casos.

Por exemplo, no caso da Síndrome de Marfan, é comum o diagnóstico ser concluído quando as complicações já estão instaladas. Nesta doença, os pacientes tem uma mutação mais frequente no gene FBN1 (fibrilina 1), o que leva ao comprometimento do sistema cardiovascular (prolapso de valva mitral e/ou dilatação da aorta), sistema ocular (miopia e luxação do cristalino) e sistema osteoarticular (crescimento excessivo dos ossos, hipermobilidade articular, deformidade torácica, escoliose, etc).

O quadro clínico pode ser bem exuberante, porém a maioria dos sinais não são observados nas crianças. O diagnóstico preciso permite avaliações através de ecocardiografias periódicas, utilização de drogas que diminuem a frequência cardíaca e cirurgia eletiva para os casos que apresentem risco de rotura da aorta, restrição de exercícios físicos aeróbicos e que possam ter impacto, fisioterapia voltada para o fortalecimento muscular”, explica Dra. Ana Beatriz.

Veja também: ‘As doenças mais debilitantes’

Existem vários tipos de doenças genéticas, por isso é fundamental que um médico especialista avalie o paciente e determine uma suspeita diagnóstica, para então direcionar para uma abordagem laboratorial. Entre os exames disponíveis, Dra. Ana Beariz destaca:

Cariótipo com banda G: coleta de sangue periférico e cultura das células para posterior análise dos cromossomos. Este exame ainda é muito utilizado no Brasil, porém tem sua indicação limitada para casais com perdas gestacionais ou crianças com dismorfias e deficiência intelectual, e poder de resolução bem inferior aos exames mais recentes e que utilizam tecnologia diferenciada. Também podem ser úteis como coadjuvantes destes exames que utilizam tecnologia especializada, como estudo complementar.

O Array genômico comparativo (array-CGH): é um exame relativamente novo, que utiliza também o sangue periférico, porém não há necessidade de realizar uma cultura celular. Com este exame, o que se deseja é comparar o DNA do paciente com um DNA referencia (procedimento chamado de hibridação). Esta hibridação ocorre em uma lâmina, que é escaneada em equipamento específico e a imagem capturada por um software que quantifica o número de cópias obtidos dos determinados segmentos do DNA do paciente. Um profissional especializado analisa estas informações apresentadas pelo software e interpreta de acordo com a indicação clínica. Além disso, o profissional utiliza bancos de dados públicos e privados, para classificação em achados patogênicos ou não, portanto relacionados ou não com o quadro clínico apresentado pelo paciente. De uma maneira simples de explicar, se houverem três cópias estaremos diante de uma duplicação do material genético, e se houver apenas uma cópia, de uma deleção. Este exame é utilizado para as mesmas indicações do cariótipo, com um poder de resolução muito maior, cuja capacidade diagnóstica depende do número de sondas utilizadas. Um dos grandes exemplos para a realização deste teste são os pacientes com TEA (transtorno do espectro autista), além de recém nascidos malformado, crianças com deficiência intelectual com ou sem dismorfias, etc.

Sequenciamento de genes únicos: método conhecido como Sanger, também exige uma amostra de sangue periférico, extração do DNA, amplificação de cada éxon do gene em questão através da técnica de PCR (reação em cadeia da polimerase), e reação de sequenciamento, no qual serão incorporadas base por base nitrogenada, possibilitando a leitura das mesmas e comparação com a sequencia considerada normal do gene. Exige equipamento especial, os chamados sequenciadores por capilar. São muito utilizados quando existe um único gene associado ao diagnóstico clínico e a maioria das mutações são pontuais. Um exemplo é a Fibrose Cística, cujo gene afetado é o CFTR e as variantes pontuais constituem a maioria das mutações encontradas. Apesar de algumas serem muito frequentes, pode haver a necessidade do sequenciamento, pois este gene é o único responsável por esta doença.

Sequenciamento simultâneo dos 19.000 genes ao mesmo tempo (EXOMA): esta técnica revolucionária, utiliza outro método de sequenciamento, chamado de NGS, ou sequenciamento de nova geração. É necessária uma amostra de sangue periférico, extração do DNA, amplificação e hibridação dos éxons, e software específico para leitura das sequencias. É necessária também a incorporação de um bioinformata e profissionais especializados, que vao filtrar as informações de acordo com a necessidade (hipótese diagnóstica e forma de herança, por exemplo), e encontrar variantes no DNA do paciente que serão comparadas aos bancos de dados públicos e privados, e classificá-las em patogênicas, possivelmente patogênicas, de significado incerto, possivelmente benignas e benignas. Estes testes estão indicados para doenças que apresentam sinais e/ou historia familiar que sugerem uma doença monogênica, porém não se pode afirmar uma hipótese diagnóstica”.

E como esses exames podem ajudar a tratar doenças que ainda não tem cura? A especialista em Pediatria e Genética Clínica responde:

“Várias formas de terapia gênica têm surgido a partir do conhecimento de uma variante considerada patogênica. Esta tecnologia caminha a passos largos, porém ainda no âmbito da pesquisa clínica. No momento, sua grande utilização seria na prevenção, através do aconselhamento genético e estabelecimento do risco de recorrência, e mais recentemente, com a possibilidade de gerar um embrião pela técnica de fertilização in vitro livre da variante, conhecido como diagnóstico pré-implantação. Desta forma, casais em risco podem gerar um filho livre da doença.
 No caso das diversas formas de tumores malignos e do grande número de genes relacionados aos vários tipos de tumor, é possível fazer um mapeamento dos genes alterados no paciente e no tumor (através da análise do DNA do tecido tumoral) e programar uma terapia alvo, muito mais específica e eficiente, e com menos efeitos colaterais”.

É fundamental que todos os médicos, não só os especialistas, fiquem atentos a possíveis casos de doenças raras. Dra. Ana Beatriz dá uma recomendação sobre quando suspeitar:

“Hoje em dia, com os conhecimentos atuais, é sempre interessante pensar em genética, mesmo nas doenças consideradas comuns. Sempre que houver dismorfias, deficiência intelectual, comportamento autista, concentração familiar de qualquer alteração ou sintoma, é interessante encaminhar a um médico geneticista, que poderá avaliar um possível diagnóstico sindrômico, cromossômico ou monogênico, e solicitar um exame que venha a confirmar o diagnóstico e possibilitar a orientação correta do paciente e de sua família, assim como estabelecer um possível tratamento e risco de recorrência para os familiares”, orienta Dra. Ana Beatriz.

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