Dia Mundial da Esclerose Múltipla: Vírus Epstein-Barr como fator de risco para o desenvolvimento da doença?

A esclerose múltipla é uma doença inflamatória e imunomediada do SNC que gera significativa incapacidade entre jovens adultos.

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A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória e imunomediada do sistema nervoso central (SNC). É uma condição que gera significativa incapacidade entre jovens adultos. A causa e os mecanismos subjacentes para o desenvolvimento de esclerose múltipla ainda são incertos. Baixos níveis de vitamina D, tabagismo, obesidade infantil e infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) são sugestivos em desempenhar um papel para o desenvolvimento dessa doença.

Diversos estudos epidemiológicos têm demonstrado essa relação entre a infecção do vírus Epstein-Barr como fator de risco para o desenvolvimento de EM. Contudo, ainda é um desafio estabelecer a causalidade dessa relação assim como compreender os mecanismos biológicos subjacentes.

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Recentemente, foram publicados dois estudos que demonstram um interessante dado epidemiológico dessa associação assim como um potencial mecanismo fisiopatológico entre EBV e esclerose múltipla.

Dia Mundial da Esclerose Múltipla Vírus Epstein-Barr como fator de risco para o desenvolvimento da doença

Publicação recente na Science demonstrou alta prevalência de EBV em pacientes com esclerose múltipla em análise longitudinal

Ainda nesse mês, a Science publicou um estudo provido por Bjornevick et al em que foi detectado uma alta prevalência de EBV em pacientes com esclerose múltipla durante análise longitudinal.

Essa análise longitudinal ocorreu em período de 20 anos (1993-2013) com uma coorte de 10 milhões de jovens adultos advindos do setor militar dos Estados Unidos. Amostras séricas seriadas foram realizadas durante o período de admissão militar e antes do diagnóstico de esclerose múltipla. Dessa coorte, 801 participantes foram diagnosticados com EM e suas amostras foram comparadas com 1.566 controles.

O teste sorológico com soroconversão para EBV revelou associação de risco 32 vezes maior nos pacientes com diagnóstico de esclerose múltipla comparado aos controles. Apenas 1 entre os 801 participantes com esclerose múltipla não apresentou evidência de infecção por EBV antes do diagnóstico da doença. Não foram observados aumento em taxas de soroconversão para outros vírus testados, como citomegalovírus (CMV) ou família de herpes vírus.

Em análise de subgrupo, foi observado aumento nos níveis de neurofilamento de cadeia leve (NfL), marcador de injúria neuroaxonal, que ocorreu apenas após evidência sorológica de infecção por EBV. No estudo, esse aumento nos níveis de neurofilamento de cadeia leve ocorreu em média 6 anos antes do início dos sintomas de esclerose múltipla.

Reação cruzada entre epítopo de EBV com a proteína GlialCAM parece ser um possível mecanismo dessa associação

Em janeiro de 2022, a Nature publicou um estudo provido por Lanz et al que investigou o repertório de células B no líquido cefalorraquidiano de pacientes acometidos por EM. Nessa pesquisa, foi identificado alta afinidade de mimetização entre um fator de transcrição do EBV (EBNA1) e uma proteína presente no sistema nervoso central denominada GlialCAM.

Nessa pesquisa, foi demarcada presença de anticorpos no líquido cefalorraquidiano de pacientes com esclerose múltipla que possuíam a capacidade de reconhecer tanto o antígeno nuclear EBNA1 como também a proteína GlialCAM. Esse reconhecimento era exacerbado a partir de modificação pós-translacionais, através de processos de fosforilação, da proteína GlialCAM — que é potencialmente mediada por quinases geneticamente relacionadas ao risco de esclerose múltipla.

Essa reação cruzada entre o epítopo EBNA1 e a proteína GlialCAM foi detectada no plasma de 20-25% de pacientes com esclerose múltipla nesse estudo. Em modelos utilizados com ratos, foi observado que essa reação cruzada promoveu a exacerbação de inflamação no sistema nervoso central.

Os resultados dessa pesquisa conseguiram prover uma justificativa, entre várias possíveis, quanto à fisiopatologia para a associação entre EM e EBV. Afinal, vale ressaltar que 75-80% dos pacientes não apresentou essa reação cruzada. Dessa forma, há questionamentos sobre outros potenciais processos fisiopatológicos dessa relação que não contemplam apenas a mimetização molecular.

Considerações finais

Vale ressaltar que a infecção pelo vírus Epstein-Barr é muito prevalente em adultos e, ainda assim, apenas uma pequena fração desenvolve esclerose múltipla. Logo, outros fatores genéticos e ambientais influenciam e geram impacto no desenvolvimento dessa condição. Compreender a influência e a interação entre esses fatores é necessário para um melhor conhecimento da doença e para novas formulações de tratamento.

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# Bjornevik, Kjetil, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022;375(6578):296-301. DOI: 10.1126/science.abj8222. # Bar-Or, Amit, et al. Guilty by association: Epstein–Barr virus in multiple sclerosis. Nat Med. 2022;28:904–906. DOI: 10.1038/s41591-022-01823-1