O diabetes tipo 2 é amplamente reconhecido como uma condição cardiorrenal-metabólica na qual a homeostase defeituosa da glicose está associada a outros distúrbios metabólicos e ao aumento do risco de doenças cardiovasculares e renais, cada uma das quais pode acentuar as demais.

Consequentemente, uma perspectiva cardiorrenal-metabólica foi adotada no atual relatório de consenso sobre o manejo da hiperglicemia no diabetes tipo 2.

O relatório da American Diabetes Association e da European Association for the Study of Diabetes enfatiza uma abordagem individualizada, sustentada por medidas de estilo de vida e normalmente apoiada pela terapia inicial de redução da glicose com metformina.

Quando é necessária uma intensificação subsequente do controle glicêmico, o relatório sugere que a escolha da terapia adicional de segunda linha para reduzir a glicose deve ser guiada por considerações cardiorrenais.

Por exemplo, um agonista do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1) ou um inibidor do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2) é preferido em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, mas como os médicos devem escolher entre esses dois classes? Os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT-2 oferecem perfis terapêuticos louváveis.

Os ensaios de fase 3 de registro e um pequeno número de comparações controladas frente a frente de agentes dessas duas classes sugeriram que os agonistas do receptor GLP-1 de ação mais longa alcançam eficácia ligeiramente maior na redução da glicose e na redução do peso corporal do que os inibidores de SGLT-2, mas não houve diferenças consistentes na redução da pressão arterial.

A hipoglicemia é de baixo risco em ambas as classes como um complemento à metformina, e a durabilidade do controle glicêmico em pacientes que responderam inicialmente à terapia com esses agentes foi comprovada por vários anos.

Cada classe exige que os pacientes tenham concentrações adequadas de insulina e não pode substituir uma absoluta falta de insulina.

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Efeitos cardiovasculares

Para elaborar efeitos na doença cardiovascular aterosclerótica, os chamados ensaios de resultados cardiovasculares foram conduzidos como parte da avaliação pós-comercialização de novos medicamentos redutores de glicose.

Esses ensaios recrutaram populações com diferentes doenças cardiovasculares e fatores de risco cardiovascular, dificultando o estabelecimento de efeitos na classe de medicamentos ou a comparação entre agentes individuais.

No entanto, uma recente meta-análise comparativa de estudos clínicos concluíram que os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores da SGLT-2 estão associados a reduções semelhantes em um composto de eventos cardiovasculares adversos atribuíveis à doença cardiovascular aterosclerótica (notavelmente morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e derrame não fatal), bem como em cada componente do composto.

No entanto, os agonistas do receptor GLP-1 foram mais frequentemente associados a reduções no AVC fatal e não fatal do que os inibidores da SGLT-2, enquanto os inibidores da SGLT-2 reduziram as internações por insuficiência cardíaca em todos os estudos.

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Este efeito dos inibidores da SGLT-2 tornou-se evidente mais rapidamente do que os efeitos na doença cardiovascular aterosclerótica e não era uma característica da terapia agonista do receptor de GLP-1.

Todos esses efeitos cardiovasculares foram demonstrados em um contexto de terapia com metformina e terapias anti-hipertensivas e hipolipemiantes padrão, e parecem ser independentes da eficácia da redução da glicemia.

Estudos recentes identificaram mecanismos potenciais através dos quais agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de SGLT-2 poderiam reduzir a doença cardiovascular aterosclerótica.

A redução da pressão arterial, da resistência à insulina, do peso corporal e da gordura ectópica são os principais candidatos, enquanto a redução da inflamação, o relaxamento vascular aprimorado e a energia miocárdica aprimorada também estão implicadas.

Um fator adicional que foi considerado contribuir para a redução da insuficiência cardíaca com inibidores da SGLT-2 é a diurese osmótica, causando diminuição do volume plasmático.

Dados os efeitos semelhantes dos agonistas do receptor GLP-1 e dos inibidores da SGLT-2 no controle metabólico e nas doenças cardiovasculares ateroscleróticas, prevê-se que preocupações com segurança, custo e preferências de clínicos e pacientes individuais tenham um impacto considerável na escolha do agente a ser utilizado para intensificar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica.

O uso extensivo de ambas as classes aplacou amplamente as preocupações precoces de segurança, como pancreatite e câncer de pâncreas com agonistas do receptor de GLP-1 e câncer de bexiga com inibidores de SGLT-2.

A cetoacidose euglicêmica e possível risco de fratura óssea, amputação e gangrena de Fournier permanecem em consideração com os inibidores da SGLT-2.

As preferências do clínico provavelmente levarão em consideração as diretrizes locais, experiências anteriores com esses agentes, e restrições orçamentárias.

As preferências do paciente também serão afetadas pela acessibilidade financeira (dependendo dos planos de saúde), bem como pela escolha da injeção ou comprimido, pelo risco de efeitos colaterais, como náusea inicial, infecção genital micótica ou micção mais frequente, além de informações da imprensa e da internet, especialmente sobre aspectos de segurança bem divulgados.

Para pacientes com insuficiência cardíaca, as evidências favorecem o uso de um inibidor da SGLT-2, mas isso levanta a questão da função renal.

Agonistas do receptor de GLP-1 são aprovados para utilização em pacientes com graus variáveis de insuficiência renal, como indicado por uma taxa de filtração glomerular (EGFR) para 30 ou 15 mL / min por 1,73 m2 .

Nos casos em que os parâmetros renais foram rastreados em estudos de resultados cardiovasculares e em outros estudos recentes, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT-2 reduziram o início e a progressão da microalbuminúria e macroalbuminúria e diminuíram a macroalbuminúria em alguns estudos.

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Embora os inibidores da SGLT-2 possam inicialmente causar uma pequena queda na TFGe, isso geralmente é temporário e os inibidores da SGLT-2 reduzem a taxa subsequente de declínio na TFGe.

Assim, a proteção renal conferida pelos agonistas do receptor de GLP-1 está principalmente associada a um efeito positivo na albuminúria, enquanto os inibidores da SGLT-2 fornecem preservação adicional a longo prazo da taxa de filtração glomerular, e esses efeitos parecem ser amplamente independentes da função renal basal.

Apesar desses benefícios renais consideráveis, na Europa a introdução de um inibidor da SGLT-2 é contraindicada se a TFGe estiver abaixo de 60 mL / min por 1,73 m2 e deve ser interrompida se a TFGe estiver abaixo de 45 ml / min por 1,73 m2, observando que a eficácia para baixar a glicose é muito reduzida por um baixo TFGe.

Assim, um inibidor da SGLT-2 é favorecido em pacientes com insuficiência cardíaca com função renal normal ou insuficiência renal moderada, mas pacientes com TFGe abaixo de 45 mL / min por 1,73 m2 são elegíveis para agonistas do receptor GLP-1.

Estão em andamento estudos para avaliar os efeitos da inibição do SGLT-2 na função renal em pacientes com doença renal crônica moderada a grave.

Algumas perguntas adicionais permanecem sem resposta.

As evidências relacionadas à prevenção secundária de doença cardiovascular aterosclerótica também se aplicam à prevenção primária?

Sub-análises e meta-análises de estudos sobre resultados cardiovasculares sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 e os inibidores da SGLT-2 oferecem pouca proteção primária contra doenças cardiovasculares ateroscleróticas, mas as evidências ainda não revelaram efeitos a longo prazo.

A prevenção primária contra o desenvolvimento de insuficiência cardíaca com inibidores da SGLT-2 poderia ser mais promissora, com potencial para ser mais eficaz contra o desenvolvimento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida do que com fração de ejeção preservada.

Por outro lado, a doença arterial periférica não foi incluída no estudo de resultados cardiovasculares composto por eventos cardiovasculares adversos e pode ser afetada adversamente pela contração do volume plasmático com um inibidor de SGLT-2.

Os médicos também podem considerar evidências preliminares para sugerir que a introdução precoce de um agonista do receptor de GLP-1 poderia ajudar a preservar a massa de células β pancreáticas, impedir a perda óssea e manter a função cognitiva, enquanto o uso de um inibidor da SGLT-2 poderia reduzir o risco de lesão renal aguda e melhora da hiperuricemia.

Em conclusão, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT-2 podem obter melhorias semelhantes no controle metabólico que os medicamentos de segunda linha para baixar a glicose em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica.

Ambas as classes oferecem benefícios para reduzir eventos cardiovasculares adversos nesses pacientes, mas os inibidores da SGLT-2 são preferidos para pacientes com insuficiência cardíaca.

A função renal é aprimorada por ambas as classes, mas a TFGe baixa é um importante determinante da elegibilidade, e questões de segurança, custo e preferências individuais de clínicos e pacientes terão um forte impacto na escolha entre elas.

Referência bibliográfica:

• Clifford J Bailey .Choosing GLP-1 receptor agonists or SGLT-2 inhibitors by cardiorenal risk. The Lancet Diabetes & Endocrinology ( IF 24.540 ) Pub Date : 2019-12-13 , DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30414-0

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