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Digoxina na fibrilação atrial: remédio ou veneno?

Tempo de leitura: 7 minutos.

Em artigo anterior, o Dr. Ronaldo Gismondi faz uma bela abordagem do uso da digoxina na insuficiência cardíaca (IC). Neste novo artigo abordaremos o uso desta droga na presença de fibrilação atrial (FA).

A digoxina foi aprovada para tratamento da insuficiência cardíaca em 1998 segundo regulamentações atuais feitas pela Food and Drug Administration (FDA), baseadas nos ensaios clínicos The Prospective and Randomized Study of Ventricular Function and Efficacy of Digoxin (PROVED), Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme (RADIANCE) e Digitalis Investigation Group (DIG). Também foi aprovada para o controle da taxa de resposta ventricular em pacientes com fibrilação atrial¹. Entretanto seu uso se iniciou há mais de 200 anos (Digitalis purpurea).

Trata-se de um glicosídeo cardíaco que inibe a bomba de Na+/K+/ATPase, aumentando a concentração de sódio intracelular, o que causa menor expulsão de cálcio pelo permutador Na+-Ca+2. Tal sequência aumenta a concentração de cálcio livre, ampliando também a contração muscular (ela eleva a velocidade e o poder de encurtamento do músculo cardíaco) – elevando a performance miocárdica (mecanismo de Frank-Starling). É relatado ainda uma capacidade de redução da resistência vascular periférica, venodilatação e redução da frequência cardíaca (bloqueando a estimulação simpática).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Após a administração oral, a digoxina é absorvida principalmente no intestino. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5-2 horas, alcançando o máximo em 2-6 horas. A distribuição inicial do centro para os compartimentos periféricos geralmente demora de 6 a 8 horas. O volume de distribuição é grande indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. No coração, a concentração média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Tem na via renal sua principal via de eliminação.

EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS PARA SEU USO NA PRÁTICA CLÍNICA

Diversos ensaios clínicos realizados com digoxina forneceram evidências convincentes que apoiam o seu uso no tratamento da IC crônica em pacientes sintomáticos. PROVED foi um estudo de retirada de digoxina, placebo-controlado, de 12 semanas. Esse estudo incluiu pacientes com função sistólica diminuída, ritmo sinusal e sintomas estáveis de insuficiência cardíaca, que estavam recebendo digoxina e diuréticos. Pacientes nos quais a digoxina foi retirada apresentaram piora de duas vezes da IC e redução na capacidade de exercício e na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, comparado com pacientes que mantiveram a terapia com digoxina. O estudo RADIANCE seguiu um protocolo semelhante; entretanto, os pacientes receberam inibidores da ECA além dos diuréticos e a digoxina. A retirada da digoxina foi associada com uma piora de seis vezes da IC, apesar do fato de que os inibidores da ECA e diuréticos foram mantidos após sua retirada. Houve piora da capacidade funcional, da qualidade de vida e da fração de ejeção no grupo de retirada¹.

Os benefícios da digoxina podem estar relacionados não só com seus efeitos hemodinâmicos, mas também à sua capacidade de melhorar o perfil neurohormonal. Melhorias no perfil neurohormonal e na hemodinâmica ocorrem em doses baixas de digoxina, e o aumento da dose nem sempre resulta em mais melhorias nessas medidas. Nos estudos PROVE e RADIANCE, os benefícios clínicos foram similares em pacientes com nível sérico de digoxina baixo (concentração sérica de 1ng/mL) e elevado. Uma análise post-hoc recente do estudo DIG, que incluiu pacientes com função sistólica preservada ou reduzida, sugeriu um benefício de sobrevida para pacientes com nível sérico de digoxina ≤ 1,0 ng / mL.

Fibrilação atrial e doença coronariana: anticoagular ou não anticoagular?

Diversos estudos documentaram a eficácia da digoxina em reduzir desfechos clinicamente relevantes em pacientes com IC. Estes estudos evidenciaram melhora sintomática, da capacidade aeróbica e da qualidade de vida na IC sintomática (classe funcional II-IV). Tais benefícios ocorreram independentemente do ritmo de base ou da etiologia da IC. Vale ressaltar que estes estudos foram executados na era anterior à utilização de betabloqueadores no tratamento da IC. Por outro lado, um braço do estudo DIG avaliou o efeito da digoxina versus placebo em pacientes com fração de ejeção preservada. O uso de digoxina não teve nenhum efeito em mortalidade ou em hospitalização por causa cardiovascular. Houve tendência à redução de hospitalização por piora da IC, porém também houve aumento da tendência de aumento de hospitalizações por angina instável. Mais recentemente, documentou-se que níveis séricos de digoxina acima de 1,0 ng/dl estão associados à maior chance de morte, em análise retrospectiva dos estudos SOLVD e DIG. O subgrupo que manteve níveis entre 0,3 e 0,9 ng/ml teve o maior benefício, incluindo menor mortalidade entre homens. A partir destes achados, passou-se a recomendar doses mais baixas de digoxina no intuito de tentar obter estes níveis séricos. Ainda permanece em debate se a utilização de níveis séricos como guias terapêuticos trariam algum benefício adicional. Os estudos PROVED e RADIANCE revelaram a necessidade de manter-se a digoxina em pacientes com IC sintomática, sob pena de piora da classe funcional e aumento de chance hospitalização².

Digitais normalizam os mecanismos diretos dos barorreceptores, presentes na IC. Talvez ainda possa haver redução nos níveis plasmáticos de norepinefrina, da aldosterona sérica e da atividade da renina plasmática. A digoxina induz a diurese em pacientes com IC e retenção de líquido, porque aumenta o DC e a hemodinâmica renal, inibindo a reabsorção tubular de sódio e aumentando a secreção dos peptídeos natriuréticos atriais³.

A análise do estudo DIG demonstrou uma redução de 28% nas admissões hospitalares HF (P < 0,001) e uma tendência a 12% de redução no risco de morte por insuficiência cardíaca (P=0.06). Entretanto, as doses utilizadas no estudo DIG tendem a ser relativamente elevadas (mediana 250 μg/dia), e com base em um nomograma publicado em 1974, a toxicidade digitálica pode ocorrer até mesmo quando a concentração sérica da droga está dentro da “faixa terapêutica” tradicional.

Análises post-hoc dos dados do DIG, como já citado, que prestaram atenção na concentração sérica da droga renderam muitas informações diferentes para o relatório original. A análise post-hoc do estudo DIG demonstrou reduções na mortalidade em um ano quando a digoxina foi utilizada a uma concentração sérica entre 0,5 a 0,9 ng / ml. Outras análises retrospectivas do estudo DIG mostraram que a digoxina usada em concentrações séricas igualmente baixas teve efeitos benéficos sobre a morbidade e mortalidade independente do sexo. O efeito neutro da digoxina sobre a mortalidade no estudo DIG pode então, estar mascarando possíveis respostas dicotômicas de sobrevivência para a terapia digitálica, consistindo em efeitos favoráveis de concentrações séricas mais baixas, como discutidos, bem como efeitos potencialmente prejudiciais, pró-arrítmicos, de altas concentrações séricas de digoxina. Além disso, os investigadores do DIG relataram que o benefício da digoxina no resultado combinado de mortalidade e hospitalização por insuficiência cardíaca aparentou ser maior em pacientes com fração de ejeção reduzida, coração aumentado e classe funcional III avançada4.

Existem subgrupos de pacientes que apresentam maior risco de intoxicação digitálica – como por exemplo em mulheres, idosos, portadores de insuficiência renal e DPOC – sendo prudente uma monitorização mais cuidadosa do nível sérico da digoxina. Poderíamos afirmar que igual na prática não usamos nitroprussiato de sódio sem PAM invasiva, também não podemos utilizar a Digoxina sem monitorização do seu nível sérico.

FIBRILAÇÃO ATRIAL E DOGOXINA

Conforme consta na II Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial:

“A digoxina é comumente utilizada mesmo não sendo considerada um agente de primeira linha para o controle da frequência na FA. Atua diretamente na membrana das células atriais, ventriculares e do sistema de condução, com efeito principal no aumento do tônus vagal, reduzindo a automaticidade do nó sinusal e lentificando a condução pelo nó AV. Devido ao seu pico de ação prolongado (aproximadamente 6 horas), não é a melhor opção quando há a necessidade de rápida redução da resposta ventricular.”

Sendo Classe IIa se uso combinado com betabloqueadores ou bloqueadores do canal de cálcio e Classe III na vigência de pré-excitação ventricular e FA.

Recentemente foi publicado uma análise post-hoc do estudo ARISTOTLE envolvendo cerca de 18 mil pacientes, sendo constatado que o risco de morte elevou-se progressivamente (relação linear) de acordo com o nível sérico da digoxina – a mortalidade deu um salto de 56% quando o nível sérico basal era ≥ 1.2 ng/mL.

CONCLUSÃO:

– Existem fortes indícios que apontam para uma relação “causa e efeito” com mortalidade do uso da digoxina em pacientes portadores de FA. A falta de um estudo prospectivo randomizado impede uma conclusão definitiva;

– Ao utilizar digoxina, torna-se obrigatória a monitorização regular do seu nível sérico. Doses em geral de até 0.125 mg/dia (1/2 comprimido) não causam intoxicação em pacientes não idosos com função renal normal;

– Na vigência de IC sintomática após otimização terapêutica, a digoxina poderá ser uma ferramenta a ser utilizada tendo-se como meta a manutenção de um nível sérico entre 0.5 – 0.9 ng/dL;

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Autor:

André Rodrigues Durães

Diretor Médico do Hospital Geral Roberto Santos – SUS – Bahia ⦁ Presidente da Abramurgem Regional Bahia ⦁ Doutor em Medicina e Saúde /Universidade Federal da Bahia (UFBA) ⦁ Professor Adjunto de Semiologia Médica – UFBA ⦁ Especialista em Cardiologia –Sociedade Brasileira de Cardiologia ⦁ Especialista em Terapia Intensiva – AMIB

Referências:

  1. Gheorghiade, M., D.J. van Veldhuisen, and W.S. Colucci, Contemporary use of digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation, 2006. 113(21): p. 2556-64.
  2. Bocchi, E.A., et al., [III Brazilian Guidelines on Chronic Heart Failure]. Arq Bras Cardiol, 2009. 93(1 Suppl 1): p. 3-70.
  3. Figueiredo, E.L. and F.P. Machado, Digoxin’s roles in heart failure patients: An overview. Insuficiencia cardíaca, 2010. 5: p. 59-64.
  4. Hothi, S.S., S. Chinnappa, and L.B. Tan, 200+ years of a misunderstood drug for treating chronic heart failure: digoxin, why and how should we continue using it? Int J Cardiol, 2013. 168(2): p. 645-7.
  5. Whitbeck, M.G., et al., Increased mortality among patients taking digoxin–analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J, 2013. 34(20): p. 1481-8.
  6. Washam, J.B., et al., Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes: a retrospective analysis of the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Lancet, 2015. 385(9985): p. 2363-70.
  7. Ouyang, A.J., et al., Meta-analysis of digoxin use and risk of mortality in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol, 2015. 115(7): p. 901-6.
  8. Madelaire C, Schou M, Kristensen KE, et al. Use of digoxin is safe in patients with atrial fibrillation and heart failure: A nationwide propensity-matched study. European Society of Cardiology (ESC) 2015 Congress; August 31, 2015; London, UK. Abstract 4284
  9. JAm Coll Cardiol. 2018;71:1063-1074, 1075-1077

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