Doença de Crohn: ustequinumabe ou adalimumabe para remissão clínica em caso moderado a grave

A doença de Crohn pode levar a complicações, como estenoses e fístulas. Confira um estudo que avalia o uso de ustequinumabe ou adalimumabe.

A doença de Crohn é uma doença inflamatória que pode acometer todo trato gastrointestinal, levando a lesão transmural, podendo complicar com estenoses e fístulas. O tratamento conta com medicações imunossupressoras, como azatioprina e metotrexato, e imunobiológicas, como anti-TNF (adalimumabe, infliximabe, certolizumabe), anti-integrina (vedolizumabe) e anti-IL12 IL 23 (ustequinumabe). 

Ensaios clínicos randomizados em comparação com placebo demonstram a eficácia de adalimumabe e ustequinumabe, contudo, ainda não havia estudos comparando diretamente essas duas drogas. O objetivo desse ensaio clínico foi avaliar a eficácia e segurança da monoterapia com ustequinumabe ou adalimumabe em pacientes com DC em atividade, moderada a grave, naïve de biológicos.

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Métodos

Estudo randomizado, duplo-cego, head to head, em fase 3b, multicêntrico, envolvendo 121 centros médicos em 18 países. 

Critérios de inclusão: Idade > 18 anos; doença de Crohn moderada a grave há pelo menos 3 meses; CDAI 220-450; SES-CD ≥3; sem resposta prévia ou intolerância ao tratamento com imunossupressores ou corticodependentes; virgem de terapia biológica. Necessário suspensão dos imunossupressores há pelo menos 3 semanas da intervenção e em caso de uso de corticoterapia, necessário doses menores que 40 mg de prednisona ou equivalentes. 

Critérios de exclusão: gestação; fatores confundidores relacionados a complicações de DC ou a comorbidades; ressecção intestinal em 6 meses após randomização; cirurgia intra-abdominal ou obstrução intestinal em 3 meses após a randomização; infecção ou malignidade em curso; infecção recorrente ou infecção oportunista grave; uso de NPT em 3 semanas após randomização. 

Utilizadas doses-padrão das drogas e placebos venosos/ subcutâneos quando necessário, a fim de manter o estudo duplo cego.  Ustequinumabe 6 mg/kg IV semana 0, seguido de 90 mg SC a cada 8 semanas, até a semana 56 e adalimumabe 160 mg SC na semana 0, 80 mg SC na semana 2, seguido de 40 mg SC a cada 2 semanas até a semana 56.  

O monitoramento com colonoscopia foi realizado na triagem e na semana 52. Durante o estudo, foi avaliada segurança da droga, concentração sérica e anticorpos antidroga (semanas 0-8-16- 32-48-52).

O desfecho primário foi remissão clínica (CDAI <150) na semana 52. Os desfechos secundários foram os seguintes:  

  • Remissão livre de corticosteroides semana 52 (CDAI <150 e sem corticosteroides pelo menos nos últimos 30 dias); 
  • Resposta clínica semana 52 (redução CDAI ≥100pontos da linha de base ou pontuação CDAI <150);  
  • Remissão dos sintomas de PRO2 semana 52 (pontuação CDAI dor abdominal≤ 1 e evacuações ≤3); 
  • Remissão clínica semana 16;  
  • Remissão endoscópica semana 52 (SES-CD ≤3 ou SES-CD 0 para pacientes com SES-CD inicial de 3). 

Resultados 

Dos 633 pacientes avaliados quanto a elegibilidade, entre junho 2018 a dezembro de 2019, sendo incluídos 386, alocados aleatoriamente para receber ustequinumabe (n=191) e adalimumabe (n= 195). 15% dos alocados para ustequinumabe e 24% dos alocados para adalimumabe interromperam o tratamento antes da semana 52 por eventos adversos, ausência de resposta ou retirada do termo de consentimento. O tempo de retenção ao tratamento foi mais longo no grupo do ustequinumabe. 

Não houve diferença significativa na remissão clínica na semana 52 entre os dois grupos. Houve remissão em 124 dos 191 pacientes do grupo ustequinumabe (65%) x 119 dos 195 pacientes do grupo adalimumabe (61%), (IC 95% 6 a 14; p=0,42). 

Ambas as drogas se mostraram eficazes em atingir os desfechos secundários, sem diferença significativa entre os grupos.

A avaliação da remissão clínica na semana 52 através de subgrupos não demonstrou diferenças clinicamente significativas entre os grupos, incluindo local de acometimento/área de extensão da doença de Crohn e gravidade endoscópica estimada por SES-CD, exceto para o subgrupo de pacientes sem resposta prévia ou intolerantes a imunossupressores 73% remissão clínica com ustequinumabe versus 60% com adalimumabe. 

Quanto maior o SES-CD na linha de base, menor a remissão endoscópica, todavia sem diferença significativa ao comparar ambos os grupos. 

Houve maior proporção de anticorpos antidrogas no grupo adalimumabe: semana 16 2% ustequinumabe versus 63% adalimumabe; semana 52 2% do ustequinumabe e 74% adalimumabe. Nesses pacientes com anticorpos anti-adalimumabe, concentrações séricas no estado de equilíbrio da droga foram inversamente associadas aos títulos de anticorpos. Contudo, a proporção de pacientes em remissão clínica na semana 52 não foi menor no grupo com anticorpos anti-adalimumabe, independentemente do título. 

Foi necessária a suspensão do tratamento decorrente a eventos adversos em 6% dos pacientes no grupo ustekinumabe e 11% no grupo adalimumabe.

Mensagens práticas 

Esse é o primeiro grande estudo randomizado prospectivo comparando diretamente drogas imunobiológicas na doença de Crohn. Até então, essas comparações eram feitas de forma indireta. São importantes esses desenhos de estudo head to head a fim de auxiliar na melhor escolha individual de tratamento de primeira linha para o paciente com doença de Crohn. 

Nesse estudo, ambas as drogas se mostraram eficazes em induzir remissão clínica na semana 52, sendo que estatisticamente não houve diferença entre elas. A eficácia em induzir remissão clínica do ustequinumabe e adalimumabe em monoterapia foi similar à eficácia da comboterapia de azatioprina e infliximabe no estudo SONIC. 

Ambas as drogas têm rápido início de ação e até 2/3 dos pacientes virgens de biológicos irão atingir remissão clínica com essas drogas em monoterapia e manter resposta no período de um ano. O grupo com ustequinumabe teve maior retenção ao tratamento. 

Na prática clínica, sabemos da importância da escolha do primeiro imunobiológico na vida do paciente com doença de Crohn.  Com o advento de novas drogas imunobiológicas, é importante estudos com o desenho desse em questão: randomizado, prospectivo e comparativo. É importante saber que ambas as drogas são eficazes em atingir a remissão em monoterapia, visto que o uso de comboterapia com imunossupressores aumenta a chance de efeitos adversos, como infecções e neoplasias.

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Referências bibliográficas: Ícone de seta para baixo
  • Sands BE, Irving PM, Hoops T, et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial. Lancet. 2022;399(10342):2200-2211. doi:10.1016/S0140-6736(22)00688-2

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