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Dose única de anfotericina B para o tratamento de meningite criptocócica

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Meningite criptocócica é uma doença infecciosa associada a alta morbidade e alta mortalidade. Em pacientes com infecção pelo vírus HIV, é a segunda causa de morte relacionada ao HIV no mundo.

Um dos grandes fatores que contribuem para a alta mortalidade da doença é a baixa eficiência dos tratamentos antifúngicos mais facilmente disponíveis e à sua toxicidade. O uso de anfotericina B por uma ou duas semanas é um dos tratamentos mais utilizados, mas está associado a reações infusionais e desenvolvimento de anemia, disfunção renal e distúrbios eletrolíticos.

Por sua meia-vida prolongada, menor potencial de toxicidade e boa penetração através da barreira hematoencefálica, a formulação lipossomal de anfotericina B seria uma potencial alternativa para tratamentos de indução mais curtos. Estudos de farmacocinética indicam que administração de doses maiores de anfotericina B lipossomal pode levar a melhores desfechos e que tratamentos com esquemas mais curtos seriam tão eficazes quanto administração diária.

Baseados em estudos anteriores de fase 2 e fase 3, um estudo publicado no The New England Journal of Medicine procurou avaliar a não-inferioridade do tratamento de meningite criptocócica com alta dose de anfotericina B lipossomal associado a flucitosina oral e fluconazol por duas semanas em relação ao esquema recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) de anfotericina B deoxicolato com flucitosina por uma semana seguido por fluconazol em altas doses.

Materiais e métodos 

Os participantes do estudo eram indivíduos adultos com infecção pelo HIV e que apresentavam um primeiro episódio de meningite criptocócica diagnosticada por meio de tinta da China ou teste de antígeno criptocócico positivos no LCR. Os voluntários foram recrutados de oito hospitais de diferentes países africanos. Indivíduos que receberam mais de duas doses de anfotericina ou fluconazol em uma dose ≥ 800mg antes da triagem, gestantes ou lactantes, com história de reação adversa prévia a qualquer droga do estudo ou que estivessem em uso de drogas contraindicadas pelo protocolo, com dosagens de TGP > 200UI/L, contagem de neutrófilos < 500/mm³ ou contagem de plaquetas < 50.000/mm³ foram excluídos.

Os participantes incluídos foram randomizados (1:1) para receber anfotericina B lipossomal em dose única de 10mg/kg mais 14 dias de flucitosina (100mg/kg/dia) e fluconazol (1200mg/dia) ou anfotericina B deoxicolato (1mg/kg/dia) com flucitosina (100mg/kg/dia) por sete dias seguidos de fluconazol (1200mg/dia) por mais sete dias. Após a fase de indução, todos os participantes receberam fluconazol 800mg/dia por oito semanas seguido de 200mg/dia. Terapia antirretroviral foi iniciada, retornada ou trocada de acordo com os guidelines locais.

O desfecho primário foi morte por qualquer causa com dez semanas após a randomização. Desfechos secundários foram morte por qualquer causa nas semanas 2, 4 e 16, mortalidade global, taxa de clearance fúngico do LCR por dia ao longo dos 14 dias da fase de indução, a porcentagem de participantes em cada braço com eventos adversos clínicos ou laboratoriais graus 3 ou 4 e a média de variação absoluta ou percentual de valores laboratoriais em relação ao momento de entrada no estudo.

Resultados

Dos 844 participantes randomizados, 814 fizeram parte da análise, sendo 407 em cada grupo. Não houve perda de seguimento, mas outros 30 participantes foram excluídos da análise per-protocol. Ambos os grupos eram semelhantes em suas características de idade, sexo, tempo e gravidade de sintomas e grau de imunossupressão (avaliado pela contagem de linfócitos T-CD4).

Para o desfecho primário, a mortalidade em 10 semanas foi de 24,8% (IC 95% = 20,7 – 29,3%) no grupo da anfotericina B lipossomal em dose única e 28,7% (IC 95% = 24,4 – 33,4%) no grupo controle. A diferença absoluta na mortalidade ficou dentro da margem predefinida para não-inferioridade de 10%. Na análise per-protocol, a mortalidade em 10 semanas foi de 24,5% (IC 95% = 20,3 – 29,1%) no grupo da anfotericina B lipossomal e de 28,5% (IC 95% = 24,1 – 33,3%) no grupo controle. As análises de mortalidade nas semanas 2, 4 e 16 foram consistentes com os resultados encontrados para o desfecho primário.

Não houve diferença entre os grupos na taxa de clearance fúngico ao longo dos 14 dias de tratamento de indução. Síndrome inflamatória de reconstituição imune paradoxal foi observada em 3,7% dos participantes no grupo da anfotericina B lipossomal e em 4,7% dos que estavam no grupo controle. Durante as dez semanas iniciais de acompanhamento, 17,4% dos participantes em cada grupo foram readmitidos no hospital pelo menos uma vez e um participante do grupo controle apresentou relapso, com retorno de positividade de cultura, após fase de indução, mas com adesão irregular ao tratamento de manutenção.

Em relação aos eventos adversos, nos primeiros 21 dias de tratamento, foram reportados 382 eventos graus 3 ou 4 (moderados a graves) em 210 de 420 participantes do grupo da anfotericina B lipossomal (50%) e 579 eventos em 263 de 422 participantes do grupo controle (62,3%), o que apresentou significância estatística (p < 0,001).

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Mensagens práticas

  • A administração de anfotericina B lipossomal em dose única mostrou-se, nesse estudo, não-inferior em relação à mortalidade ao esquema padrão de anfotericina B deoxicolato por uma semana no tratamento de meningite criptocócica em indivíduos com HIV, apresentando menor taxa de eventos adversos.
  • É importante observar que ambos os grupos fizeram uso de flucitosina, não disponível no Brasil, e associada a aumento importante de eficácia no tratamento da doença.
  • Em nota técnica recente, o Ministério da Saúde anunciou a disponibilização da formulação de complexo lipídico de anfotericina B para o tratamento de meningite criptocócica e outras formas de neurocriptococose e mucormicose em pacientes vivendo com HIV mediante solicitação médica. No mesmo documento, há a informação de que flucitosina estaria em processo de aquisição e também seria disponibilizado.
  • Apesar de, por tratar-se de estudo único e com outra formulação de anfotericina, os resultados apresentados não podem ser imediatamente transportados para a prática clínica com a incorporação desses medicamentos, a possibilidade de seu uso pode significar menor ocorrência de eventos adversos durante o tratamento e diminuição de mortalidade pela doença no Brasil.
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# Jarvis JN, et al; Ambition Study Group. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1109-1120. doi: 10.1056/NEJMoa2111904.  # Ministério da Saúde. Departamento de Doenças de Condições Crônicas e Infecções Sexualmente Transmissíveis. NOTA INFORMATIVA Nº 5/2022-CGDR/.DCCI/SVS/MS. Disponibilidade do Complexo lipídico de Anfotericina B para tratamento de pacientes com meningite criptocócica e demais formas de neurocriptococose e da mucormicose em pessoas vivendo com o HIV (PVHIV). Disponível em: http://www.aids.gov.br/sites/default/files/media/pagina/2022/68448_/sei_ms_-_0025416014_-_nota_informativa_complexo_lipidico_pvhiv.pdf 
Referências bibliográficas:

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