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Neste artigo daremos continuidade às postagens especiais do Purple Day, data criada para lembrar do combate à epilepsia, hoje abordaremos as drogas anti-epilépticas (DAE). A escolha de qual droga DAE escolher pode parecer complicada, a priori, mas o estabelecimento de uma abordagem sistemática facilita o processo.

Comecemos com o seguinte:

Definindo princípios básicos:

1. Escolha de DAE adequada para tipo de crise ou síndrome epiléptica
2. Considerar perfil de efeitos adversos da DAE e perfil do paciente (transtornos de humor, enxaqueca, dor crônica, obesidade, mulheres em idade fértil, idosos)
3. Comodidade posológica (correlação direta com adesão terapêutica)
4. Avaliação do custo/preço

Deve-se ter sempre em mente que a monoterapia é a melhor escolha uma vez que polifarmácia associa-se à menor adesão terapêutica (e maior risco de “crises de escape”), maior risco de efeitos colaterais e interações medicamentosas.

Quando se optar por trocar uma DAE, mantê-la até que a nova droga esteja em nível sérico terapêutico. Lembre-se: a única forma de determinar que uma DAE é ineficaz é aumentando a dose até que as crises estejam sob controle ou haja efeitos adversos.

Conheça as principais DAEs:

Fenobarbital

Mecanismo de ação: Liga-se ao receptor GABA-A, prolongando tempo de abertura do canal de cloro. Metabolização hepática, com cerca de 25% da dose eliminada, intacta, na urina

Meia-vida: 80-100 horas (permite uso único, “bedtime”, reduzindo sedação)

Importante: É um potente indutor enzimático (P450), aumentando o metabolismo de medicações que que passam por esse sistema, reduzindo sua concentração plasmática.
É eficaz no tratamento de crises FOCAIS e TÔNICO-CLÔNICAS GENERALIZADAS, mas não o é para crises de ausência.

Principais efeitos adversos: Sedação, redução de concentração, mudanças de humor (sobretudo, depressão). Em crianças, pode levar à hiperatividade. O uso crônico pode levar a osteopenia/osteoporose, contratura de Dupuytren, fibromatose plantar e “ombro congelado”

Gravidez: Categoria D (teratogenicidade com risco de mal-formações cardíacas)

Fenitoína

Mecanismo de ação: Estimula saída de sódio neuronal, estabilizando o limiar contra hiperexcitabilidade.
Biodisponibilidade reduzida com coadministração de cálcio e antiácidos. Taxa de ligação proteica de aproximadamente 90%. Lembrar que a fração livre pode aumentar em insuficiências renal e hepática, desnutrição, gravidez, idosos e na presença de drogas com alta taxa de ligação, como valproato.

Metabolização hepática (P450). O metabolismo da fenitoína é saturável, resultando em cinética não-linear, ou seja, a concentração plasmática aumenta até um ponto dentro da faixa terapêutica em que a meia-vida passa a aumentar, com elevação do nível plasmático desproporcional ao aumento da dose.

Leia mais: Epilepsia: quais são os efeitos adversos dos anticonvulsivantes? [Purple Day]

A fenitoína é um potente indutor enzimático, reduzindo a eficácia de drogas metabolizadas pelo sistema P450. Uma série de drogas reduzem seu metabolismo, levando ao seu acúmulo, dentre as quais: amiodarona, fluoxetina, fluvoxamina, isoniazida e antifúngicos azólicos.

É eficaz para crises focais e tônico-clônicas generalizadas. Não é eficaz para crises mioclônicas generalizadas ou ausência, podendo até levar a piora do quadro.

Vias de administração:

• EV: associa-se à reações locais, como flebite, celulite e até síndrome da “luva roxa”. Associação com hipotensão e arritmias (monitorização e taxa de infusão não deve ultrapassar 50mg/min).
• IM: contra-indicada por conta de absorção errática e formação de abscesso estéril.
  Efeitos adversos: Ataxia cerebelar, disartria, nistagmo, diplopia. A longo prazo, associa-se com hiperplasia gengival, acne, hirsutismo, atrofia cerebelar, osteopenia, anemia e neuropatia periférica. Reações idiossincráticas incluem o rash alérgico e, raramente, síndrome de Stevens- Jhonson, necrólise epidermóide tóxica ou síndrome de hipersensibilidade.

Carbamazepina

Mecanismo de ação: Semelhante à fenitoína (canal de sódio). Biodisponibilidade adequada. Importante indutor enzimático.

A carbamazepina tem autoindução (induz seu próprio metabolismo), resultando em menores meia vida e concentração plasmática. Atentar para risco de acúmulo quando coadministração com inibidores da CYP3A4, a exemplo de macrolídeos, fluoxetina. O uso com valproato aumenta metabólito ativo da carbamazepina.

É eficaz para crises focais e tônico-clônicas generalizadas. Pode piorar ausência, crises mioclônicas e atônicas.

Efeitos adversos: Náuseas, cefaleia, tontura, sedação, fadiga. Doses altas podem levar a diplopia, nistagmo, incoordenação e tremor. Risco de hiponatremia. Uso a longo prazo leva a ganho ponderal e ostepenia. Casos raros de alteração de hematopoiese. Reações idiossincrásicas, como rash, são menos comuns que com uso da fenitoína. Exceção à portadores de HLA-B1502 (asiáticos e descendentes).

A carbamazepina é a droga mais efetiva em crises focais, porém por conta de perfil farmacocinético vem sendo substituída por novas DAEs, como a lamotrigina.

Ácido valproico/divalproato

Mecanismo de ação: Múltiplos, incluindo potencialização efeito GABAérgico, bloqueio de canais de cálcio tipo-T e bloqueio de canais de sódio.

Metabolização hepática. Meia-vida em adultos em torno de 14 horas. Potente inibidor enzimático.
É eficaz para crises focais e generalizadas, inclusive ausência e crises mioclônicas.
Efeitos adversos: Sintomas gastrointestinais, fadigam tremor, ganho ponderal, rarefação de pilificação, edema periférico, trombocitopenia. O uso crônico em idosos pode levar a parkinsonismo reversível, alteração de marcha e demência.

Há risco de teratogenicidade relacionado a doses elevadas da droga (preconiza-se evitar seu uso em mulheres em idade fértil).

É a DAE mais efetiva para epilepsias generalizadas genéticas e primeira escolha em homens com crises generalizadas. É tão efetiva quanto a etossuximida no tratamento de ausência generalizada, porém opta-se por esta última por melhor perfil de tolerabilidade.

Lamotrigina

Mecanismo de ação: bloqueio de canal de sódio. Metabolização hepática. Meia-vida de cerca de 24 horas, quando em monoterapia; mais de 48 horas se uso concomitante de valproato e cerca de 12 horas se usada com indutor enzimático. Estrógenos (atenção para uso de pílula anticoncepcional combinada) e gestação aumentam a metabolização da lamotrigina. O uso concomitante com valproato está associado a sinergia, com bom desfecho terapêutico.

Apesar de seu amplo espectro de ação, a FDA limita sua indicação a crises focais, crises generalizadas tônico-clônicas e Síndrome de Lennox-Gastaut. Pode melhorar ou exacerbar crises mioclônicas.

Efeitos adversos: Dado risco de reações cutâneas, a titulação deve ser feita de forma lenta e assistida. Pode haver tontura, diplopia, náuseas/vômitos, cefaleia e tremor. Baixo risco de teratogenicidade (uso liberado durante gestação).

Topiramato

Mecanismo de ação: antagonista dos receptores AMPA/cainato, aumento da atividade GABAérgica e bloqueio de canais de sódio voltagem dependentes. 70% da dose é eliminada intacta na urina. É eficaz em crises focais e tônico-clônicas generalizadas.

Efeitos adversos: Lentificação cognitiva, redução de atenção e memória, com prejuízo de função executiva e redução de fluência verbal. Pode haver sedação, fadiga, tontura, ataxia e depressão. Há relato de nefrolitíase (atentar para histórico do paciente e orientar aumento de ingesta hídrica). Parestesias em extremidades associam-se à inibição de anidrase carbônica (costumam durar apenas durante período de titulação de dose). Relato de perda ponderal.

Gravidez: Associa-se a maior risco de ocorrência de fendas orais em concepto. É eficaz em crises focais e tônico-clônicas generalizadas (não é primeira escolha por alterações cognitivas associadas).

Levetiracetam

Mecanismo de ação: Ligação à proteína sináptica SV2A, com menor liberação de neurotransmissores.
Não tem metabolismo hepático, sendo 66% da dose excretada intacta na urina e o resto é hidrolisado em componentes inativos. Meia-vida de cerca de 8 horas. Não há interação medicamentosa significativa.

É efetiva em crises focais, crises generalizadas tônico-clônicas e mioclônicas. Efeitos adversos: Sonolência, tontura e astenia. Alterações do humor têm sido relatadas, sendo depressão mais frequente em adultos e irritabilidade, em crianças.

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Referências:

• Abou-Khalil, B. W. (2016). Antiepileptic Drugs. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology, 22(1, Epilepsy), 132–156.doi:10.1212/con.0000000000000289.
• Purple book
• Elza Márcia Targas Yacubian/Guilca Contreras-Caicedo/Loreto Ríos-Pohl. Tratamento medicamentoso das epilepsias. Leitura Médica Ltda., 2014.
• Cendes, F. e Morita, M. Purple Book: Guia prático para tratamento de epilepsias. Phoenix Comunicação Integrada, 2016.

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