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ESUS- atualização de diagnóstico, causas e tratamento

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O sistema TOAST de classificação de acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) elenca cinco subtipos desta entidade cerebrovascular: Aterosclerose de grandes artérias, cardioembolismo, oclusão de pequenos vasos, AVE de outra etiologia determinada, AVE de etiologia indeterminada. Dentre todas os casos de AVEi, cerca de 35% não apresentam inicialmente uma causa evidente. Estes casos são conhecidos como AVE criptogênicos. Após passar por uma investigação mais detalhada, alguns desses casos se apresentam como infarto cerebral não lacunar sem estenose arterial proximal ou fontes cardioembólicas e permanecem sem uma causa definida. Este subgrupo de AVE criptogênico é conhecido como acidente vascular cerebral embólico de fonte indeterminada (ou ESUS, do inglês embolic stroke of undetermined source).

ESUS: acidente vascular cerebral embólico de fonte indeterminada.

Critérios de ESUS

Formalmente, este diagnóstico deve obedecer aos seguintes critérios1:

    • AVC detectado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que não é lacunar (lacunar é definido como um infarto subcortical na distribuição das pequenas artérias cerebrais penetrantes, cuja maior dimensão é ≤1,5 ​​cm na TC ou ≤2,0 cm em imagens de difusão de ressonância magnética)
    • Ausência de aterosclerose extracraniana ou intracraniana, causando ≥50 por cento de estenose luminal da artéria que irriga a área de isquemia
    • Nenhuma fonte cardioembólica de grande risco de embolia (ou seja, nenhuma fibrilação atrial permanente ou paroxística, flutter atrial sustentado, trombo intracardíaco, válvula cardíaca protética, mixoma atrial ou outros tumores cardíacos, estenose mitral, infarto do miocárdio recente (dentro de quatro semanas) esquerdo fração de ejeção ventricular <30 por cento, vegetações valvares ou endocardite infecciosa)
    • Nenhuma outra causa específica de acidente vascular cerebral identificada (por exemplo, arterite, dissecção, enxaqueca, vasoespasmo, abuso de drogas)

Dentre as causas de AVE isquêmico criptogênico, devemos considerar, de acordo com o contexto clínico, algumas entidades nosológicas. Dentre elas1:

Principais causas embólicas de AVEi

De forma geral, podem ser classificadas em quatro categorias:

  1. Aqueles com uma origem conhecida, que é cardíaca
  2. Aqueles com uma possível origem cardíaca ou aórtica, com base em achados ecocardiográficos transtorácicos e / ou transesofágicos
  3. Aqueles com uma fonte arterial (embolia de artéria para artéria)
  4. Aqueles com uma fonte verdadeiramente desconhecida, em que os testes para fontes embólicas são negativos

Principais causas trombóticas de AVEi

Doença de pequenos vasos

    • Lipo-hialinose (um acúmulo de lípido hialino secundário à hipertensão) e degeneração fibrinóide
    • Formação de ateroma em sua origem ou na grande artéria parental

Doença de grandes vasos

As patologias que afetam os grandes vasos extracranianos incluem:

    • Aterosclerose
    • Dissecção
    • Arterite de Takayasu
    • Arterite de células gigantes
    •  Displasia fibromuscular

As patologias que afetam os grandes vasos intracranianos incluem:

    • Aterosclerose
    • Dissecção
    • Arterite / vasculite
    •  Vasculopatia não inflamatória
    • Síndrome de Moyamoya
    • Vasoconstrição

Em um contexto de AVE isquêmico criptogênico, ou mesmo ESUS, deve-se, após a pesquisa das principais causas macro e microvasculares e cardíacas, considerar causas hematogênicas. Estas são causa incomuns de eventos tromboembólicos e em um contexto de AVE isquêmico estão mais associadas a indivíduos mais jovens (<45 anos). Dentre elas, destacam-se:

    • Anemia falciforme
    • Policitemia vera
    • Trombocitose essencial
    • Trombocitopenia induzida por heparina
    • Deficiência de proteína C ou S, adquirida ou congênita
    • Mutação do gene da protrombina
    • Fator V Leiden (resistência à proteína C ativada)
    • Deficiência de antitrombina III
    • Síndrome antifosfolipídica
    • Hiperhomocisteinemia

Risco de recorrência

De acordo com uma revisão sistemática de Hart et al. sobre o tema, estima-se que a incidência de ESUS corresponda a em torno de 17% (9 a 25%) dos AVEi e apresentam taxa de recorrência 1,6 % em sete dias, 4,2 % em um mês e 5,6 % em três meses. Outros dados apontam uma incidência acumulada de cerca de 4,5% ao ano, mesmo sob terapia antiplaquetária3 e, em cinco anos, até 33,2%. Os pacientes acometidos por ESUS tendem a ser um pouco mais jovens e a ter menos fatores de risco cardiovascular clássicos que os pacientes acometidos por AVEi de forma geral1. Esses pacientes apresentam, ainda, aumentado risco de lesões isquêmicas cerebrais “silenciosas”, incidentes em 14,5% dos pacientes com AVEi criptogênicos nos primeiros noventa dias de seguimento. Dentre os pacientes com ESUS que foram seguidos por um ano de monitoramento eletrocardiográfico contínuo, 30% apresentaram fibrilação atrial detectável em algum momento. Estes apresentaram, de base, alguns caracteres preditores fe FA, como escore CHA2DS2-Vasc ≥ 4, tamanho do átrio esquerdo na ecocardiografia transtorácica no eixo paraesternal > 45 mm.

Tratamento

Fase aguda

Em suma, o tratamento na fase aguda é o mesmo de AVEi de forma geral. Será orientada pela clínica, como avaliação do NIHSS (>4) e o tempo decorrido do início dos sintomas (<4,5h) para avaliação da elegibilidade de trombólise ou outras modalidades terapêuticas.

Profilaxia de recorrências

Considerando que ESUS não se trata de uma entidade nosológica per se, mas uma classificação de AVEi, podendo corresponder a diversos mecanismos fisiopatológicos, a escolha de terapia adequada a longo prazo é desafiadora. O cerne terapêutico abarca redução de fatores de risco, modificações de estilo de vida, uso de estatinas de alta potência, controle de pressão arterial. Diversos trabalhos se propõem a comparar a antiagregação plaquetária e anticoagulação.

  • Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) comparou AAS e varfarina, sem diferença significativa7.
  • NAVIGATE-ESUS comparou rivaroxabana 15mg com AAS 100mg. Foi interrompido precocemente, uma vez que não demonstrou benefício e apresentou aumento de efeito adverso hemorrágico no grupo rivaroxabana8.
  • RE-SPECT ESUS comparou dabigatrana 150mg 12/12h com AAS 100mg, também sem diferença significativa9.

Na presença de forame oval patente parece haver benefício no fechamento da passagem interatrial, em especial em indivíduos < 60 anos. Esta estratégia reduziu em 60% o risco relativo de novos AVEi, quando comparada a terapia medicamentosa isolada (risco absoluto de 2% e 5%, respectivamente) em período de três a seis anos. Para indivíduos > 60 anos recomenda-se uso de antiagretante plaquetário isolado.

Antiagregação plaquetária com AAS é recomendada a todos os pacientes enquanto são investigadas etiologias para o ESUS. Quando ela é encontrada, por exemplo FA, otimiza-se a terapia. Considerando que cerca de 30% dos ESUS estão associados a FA, alguns especialistas recomendam anticoagulação em pacientes com fatores preditores de fibrilação atrial (como escore CHA2DS2-VASc elevado, átrio esquerdo dilatado, redução da fração de esvaziamento, áreas isquêmicas subcorticais em territórios arteriais distintos), apesar de fracas evidências de benefício. Em caso de recorrência de ESUS entende-se como alternativas razoáveis manter o antiagregante plaquetário, trocá-lo ou mesmo trocá-lo por anticoagulante oral. O uso de anticoagulantes orais não é recomendado de forma rotineira.

Autor:

Referências bibliográficas:

  • Cryptogenic stroke. Shyam Prabhakaran S,  Elkind MSV: UpToDate Inc. 2021
  • Lovett JK, Coull AJ, Rothwell PM. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology. 2004 Feb 24;62(4):569-73. doi: 10.1212/01.wnl.0000110311.09970.83. PMID: 14981172.
  • Hart RG, Catanese L, Perera KS, Ntaios G, Connolly SJ. Embolic Stroke of Undetermined Source: A Systematic Review and Clinical Update. Stroke. 2017 Apr;48(4):867-872. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.016414. Epub 2017 Mar 6. PMID: 28265016.
  • Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP, Sicks JD, O’Fallon WM, Wiebers DO. Ischemic stroke subtypes : a population-based study of functional outcome, survival, and recurrence. Stroke. 2000 May;31(5):1062-8. doi: 10.1161/01.str.31.5.1062. PMID: 10797166.
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  • Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW, Pettigrew LC, Adams HP Jr, Jackson CM, Pullicino P; Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001 Nov 15;345(20):1444-51. doi: 10.1056/NEJMoa011258. PMID: 11794192.
  • Hart RG, Sharma M, Mundl H, Kasner SE, Bangdiwala SI, Berkowitz SD, Swaminathan B, Lavados P, Wang Y, Wang Y, Davalos A, Shamalov N, Mikulik R, Cunha L, Lindgren A, Arauz A, Lang W, Czlonkowska A, Eckstein J, Gagliardi RJ, Amarenco P, Ameriso SF, Tatlisumak T, Veltkamp R, Hankey GJ, Toni D, Bereczki D, Uchiyama S, Ntaios G, Yoon BW, Brouns R, Endres M, Muir KW, Bornstein N, Ozturk S, O’Donnell MJ, De Vries Basson MM, Pare G, Pater C, Kirsch B, Sheridan P, Peters G, Weitz JI, Peacock WF, Shoamanesh A, Benavente OR, Joyner C, Themeles E, Connolly SJ; NAVIGATE ESUS Investigators. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med. 2018 Jun 7;378(23):2191-2201. doi: 10.1056/NEJMoa1802686. Epub 2018 May 16. PMID: 29766772.
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  • Tsivgoulis G, Katsanos AH, Köhrmann M, Caso V, Lemmens R, Tsioufis K, Paraskevas GP, Bornstein NM, Schellinger PD, Alexandrov AV, Krogias C. Embolic strokes of undetermined source: theoretical construct or useful clinical tool? Ther Adv Neurol Disord. 2019 May 24;12:1756286419851381. doi: 10.1177/1756286419851381. PMID: 31205494; PMCID: PMC6535711.

 

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