O uso de certos tipos de medicação durante a gravidez sempre constitui um tema delicado. Por isso, resolvemos discutir sobre o uso de lítio na gestação usando como referência uma metanálise publicada em outubro deste ano no American Journal of Psychiatry.

Geralmente o manejo de pacientes bipolares durante a gestação e o puerpério é acompanhado de algumas preocupações sobre a saúde mental e obstétrica, seja por causa do transtorno ou de seu tratamento (já que essas mulheres possuem o risco de terem episódios da doença nessa fase). Dessa forma, é essencial avaliar o risco x benefício do tratamento. E um dos tratamentos mais usados é a farmacoterapia com o lítio.

Tanto a sua descontinuação como o transtorno em si antes, durante ou após a gestação aumentam o risco de recaídas e recorrências, de suicídio e a presença problemas médicos e psicossociais. Contudo, algumas questões podem levar à interrupção do uso de lítio, como aspectos médico-legais, preocupações com os efeitos adversos sobre o feto e a falta de posicionamento de alguns guidelines. Por isso, nesses momentos, nem sempre outras questões importantes envolvendo a doença são levadas em consideração.

Lítio na gestação

Alguns trabalhos colocam que a exposição ao lítio no primeiro trimestre está associada a uma chance 171% a mais de malformações (um risco absoluto de 7,4% com lítio, versus 4,3% nos não expostos) e um risco de 162% nas taxas de readmissão neonatal nas primeiras 4 semanas após o parto (um risco absoluto de 27,5% dos expostos versus 14,3% dos não expostos). No entanto, as chances de malformações maiores (como defeitos no fechamento do tubo neural e anomalia de Ebstein) não variou significativamente entre expostos e não expostos.

Neonatos também podem apresentar efeitos relacionados à toxicidade pelo lítio quando expostos durante o trabalho de parto (como a síndrome do bebê hipotônico, o hipotireoidismo neonatal e diabetes insipidus nefrogênica). Porém, a avaliação do risco a longo prazo dos efeitos adversos da exposição intrauterina no neurodesenvolvimento é difícil, já que muitos estudos comparam os indivíduos expostos com as crianças que não foram afetadas, o que não permite a correção da predisposição genética ou da presença de doenças mentais nos pais.

Também já está demonstrado que o lítio é a melhor opção de tratamento profilático para o transtorno bipolar (dentre outros transtornos, como os transtornos esquizoafetivo e transtorno depressivo recorrente). Mesmo durante o período pré-natal ainda é considerado que seu perfil de efeitos colaterais é mais favorável do que geralmente se supõe. Além disso, o Food and Drug Administration (FDA) emitiu um aviso de cuidado sobre o uso de antipsicóticos no periparto, além dos riscos e contraindicações ao uso de carbamazepina e valproato.

Um fator a mais para complicar a decisão clínica é que as evidências da maioria das medicações que não o lítio são anedóticas ou desatualizadas. Enquanto alguns guidelines (como o National Institute for Health and Care Excellence) colocam que o uso de lítio está contraindicado, especialmente no primeiro trimestre, outros discordam e defendem que sua eficácia e segurança devem ser avaliadas. E é baseado nisso que o estudo se fundamentou: segurança e eficácia.

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Novo estudo

Neste trabalho foram usadas orientações do PRISMA-P e MOOSE, tendo sido realizadas pesquisas na base de dados do Pubmed e do Scopus. Os critérios de eleição limitaram a pesquisa por trabalhos originais, focando na eficácia e segurança da exposição ao lítio tanto para as mães como para os fetos. Contudo, não se focou nos riscos para o feto durante a lactação. Foram excluídos artigos de revistas, relatos de casos, séries, opinião de especialista, estudos com animais e estudos sem dados quantitativos.

Num total foram avaliados 24 artigos. Há algumas limitações, como poucos estudos disponíveis para uma metanálise quantitativa, especialmente no que diz respeito à eficácia do lítio na manutenção durante a gestação. Vieses de relatos ou de publicação sobre alguns fatores (como peso ao nascimento) também podem ter ocorrido dada a literatura revisada. Também, com poucas exceções, alguns dos estudos avaliados não foram claros sobre a exclusão de pacientes que faziam o uso de outras medicações potencialmente teratogênicas, outras substâncias (como antipsicóticos e álcool) ou alguma condição materna que pudesse interferir sobre a saúde dos recém-nascidos. Outra questão é que só um estudo informou sobre os valores de litemia e dados sobre a exposição temporal ao lítio.

Contudo, os pontos positivos envolvem uma grande amostra (e um grande poder estatístico), uma comparação estratificada entre os expostos e não-expostos à medicação (seja população geral ou pacientes bipolares que não fizeram seu uso) e a estratificação de uso em qualquer momento da gestação ou no primeiro trimestre.

Observou-se que:

• A exposição ao lítio no primeiro trimestre da gestação foi associado a um aumento significativo no risco de aborto espontâneo quando comparado a um grupo de indivíduos não expostos. Já quando comparado a pacientes com transtorno de humor, mas que não usaram a medicação a diferença não foi significativa;
• Por outro lado, a exposição não foi associada a um maior risco de parto prematuro ou baixo peso ao nascimento quando comparado ao grupo de não expostos (não usaram lítio), mesmo que essas gestantes tivessem transtorno do humor.
  Em compensação a exposição gestacional ao lítio foi associada a um aumento de risco de qualquer anomalia congênita, sendo os resultados semelhantes para o primeiro trimestre. As principais malformações observadas foram diagnosticadas por volta de um ano de idade e incluem alterações estruturais, síndromes e um conjunto de alterações (geralmente resultado de uma anomalia única principal cujo desenvolvimento afetou os tecidos ou estruturas circundantes). Alguns exemplos incluem alterações cardiovasculares, relacionadas ao tubo neural, hipospádia e epispádia;
• Durante o primeiro trimestre, o risco de anomalias congênitas manteve significância estatística quando comparada a qualquer grupo. Contudo, apesar dessa associação ser clinicamente relevante, deve-se considerar a presença de outros elementos que possam interferir, como tabagismo ou o uso de álcool, dentre outros, mas que são conhecidos por serem associados a transtornos de humor e episódios de mania ou depressão e que também podem ter efeitos deletérios sobre mãe e filho.
• A exposição durante a gestação também foi relacionada a maior risco de malformações cardíacas quando comparada com a população geral (principalmente no primeiro trimestre), mas esse aumento não foi significativo quando comparado com o grupo com transtornos do humor, mas que não fez uso de lítio (não expostos). As principais malformações cardíacas são defeitos nos septos atrial e/ou atrioventricular e anomalia de Ebstein (excluindo persistência de canal arterial em recém-nascidos com menos de 37 semanas de gestação de acordo com o guia European Surveillance of Congenital Anomalies).
• As malformações cardíacas, sobretudo quando a medicação é feita no primeiro trimestre, são compatíveis com o período de organogênese, mas não foram maiores no grupo de mães expostas a qualquer momento da gestação. Outro estudo encontrou aumento do risco de malformações importantes no primeiro trimestre, mas não malformações cardíacas. Essa discrepância pode ser justificada pelo tamanho das amostras dos diferentes estudos.
• As readmissões hospitalares no período neonatal (primeiros 28 dias de vida) também foram maiores no grupo de crianças expostas ao lítio na gestação.
• No entanto, o uso de lítio foi significativamente mais eficaz na prevenção de episódios de alterações do humor (em qualquer polaridade) nas mulheres com transtorno do humor do que quando não foi feita nenhuma profilaxia. Infelizmente os riscos na gestação não puderam ser melhor avaliados por dados insuficientes.

Resumindo: os autores concluem que o uso de lítio na gestação está relacionado a maior risco de aborto espontâneo, anomalias congênitas e cardíacas. Porém, não está relacionado ao parto prematuro e ao baixo peso ao nascimento quando comparado a mulheres com transtorno bipolar, mas que não fizeram uso de lítio, ou com a população geral.

Mas quando o grupo que usava lítio foi comparado com o grupo de pacientes com transtornos de humor, mas que não usavam a medicação, deixou de ser associado aos abortos espontâneos, mas manteve o risco de malformações em geral e cardíacas, ainda que com um baixo risco absoluto.

No que diz respeito à dose, a quantidade de lítio parece ter um papel determinando os desfechos na saúde dos fetos e recém-nascidos. Por exemplo, o risco de malformações cardíacas parece ser o triplo quando as doses de lítio são maiores que 900 mg/dia quando comparadas com doses menores ou iguais a 600 mg/dia. Já a litemia maior que 0,64 mEq/L parece aumentar o risco de complicações neonatais (ex: tireoide, sistema nervoso central, neuromuscular, renal, hepática, respiratória ou cardíaca).

Logo, diminuir a dose de lítio no primeiro trimestre, ainda que mantendo a dose terapêutica, pode minimizar tanto o risco de malformações quanto o risco de recaídas quando se compara com a retirada da medicação. Além das questões referentes à segurança, deve-se notar que a diminuição da dose do lítio até próximo aos níveis terapêuticos inferiores (litemia entre 0,6 e 1,2 mEq/L) pode não ter resultados tão bons em pacientes que respondem apenas a concentrações séricas maiores ou iguais a 0,8 mEq/L. Essa potencial complicação é crucial, especialmente nos casos graves de transtorno bipolar (ex: com características psicóticas ou risco de suicídio).

Diminuir as doses de lítio poucos dias antes do parto (ainda que retomada a dose imediatamente após o parto) pode minimizar as complicações neonatais, apesar de as recomendações sobre isso variarem conforme os guidelines internacionais. Contudo, ainda é impossível determinar o quanto a exposição ao lítio pode ser nociva ao feto durante o parto. Dessa forma, a decisão de retomar a dose regular de lítio logo após o parto deve ser tomada conforme cada caso. Já que diferentes pacientes se beneficiam com diferentes doses de lítio, a litemia deve ser individualizada com base na gravidez, eficácia e tolerância, o que deve ser avaliado através de anamnese e litemia.

Também é importante considerar que os valores de litemia variam conforme a gestação: devido ao aumento da função glomerular, os níveis séricos podem diminuir 24% no primeiro trimestre, 36% no segundo trimestre e 21% nos últimos três meses. Em compensação, a litemia pode subir 9% no pós-parto. Por isso a monitorização é importante para avaliar as flutuações das doses, que podem variar de subdoses até níveis de maior toxicidade.

A atenção maior deve ser dada à toxicidade, pois o neonato fica mais sujeito aos efeitos adversos do lítio, sendo esses dose-dependentes, como hipoglicemia, arritmias e disfunção tireoidiana.

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Conclusões

Devido a uma série de questões metodológicas, não há uma recomendação firme sobre o ajuste de dosagem do lítio por enquanto. Algumas mulheres podem necessitar de uma dose constante sempre que houver o risco de uma recaída e os danos ao feto forem considerados relativamente pequenos pelo médico prescritor. A descontinuação abrupta também deve ser evitada sempre que possível (o que está de acordo com as recomendações do FDA pelos riscos a que estão expostos os indivíduos não tratados).

No que diz respeito às recaídas, apesar dos poucos trabalhos, observou-se que o lítio foi significativamente mais eficaz na prevenção das recaídas dos episódios de humor no período do pós-parto do que naqueles que não fizeram nenhuma profilaxia com lítio. Este achado é muito relevante clinicamente, pois o risco de recaída na gravidez é estimado em 3 vezes maior do que em mulheres que não estão grávidas. As análises indicam que o risco x benefício do uso de lítio tende a ser favorável.

Podemos concluir que a gravidez nas pacientes com transtorno bipolar devem ser planejadas a fim de se reduzir gradualmente as doses de lítio ao mínimo da faixa terapêutica possível, especialmente no primeiro trimestre, pois a diminuição rápida da dose aumenta as chances de recaída na gestação.

A gravidez por si só não deve ser encarada como uma contraindicação à prescrição de lítio, dados os pequenos aumentos no risco de malformações gerais ou cardíacas em contraste com as frequentes recaídas dos episódios de humor na gestação e no puerpério. As recaídas, por sua vez, podem implicar em importantes riscos para a saúde da mãe e do feto ou recém-nascido.

Especialmente mulheres com transtorno afetivo e que se mantém estáveis em uso de lítio e não apresentam resultados tão bons de outras formas devem ser tratadas com essa medicação na menor dose eficaz de acordo com os guidelines. O objetivo deve ser buscar a menor dose eficaz, com maior ênfase no “eficaz” do que no “menor”.

Fazer o tratamento pela metade ou interrompê-lo são as piores opções, pois expõe o feto aos riscos do lítio ao mesmo tempo que não trata o transtorno materno.

Referência bibliográfica:

• Fornaro M, et al. Lithium Exposure During Pregnancy and the Postpartum Period: A Systematic Review and Meta-Analysis of Safety and Efficacy Outcomes. Am J Psychiatry. 2019 Oct 18 DOI: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228

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