O sacubitril/valsartana (LCZ696) de nome comercial Entresto® é um complexo supramolecular de sal de sódio do pró‐fármaco sacubitril, tendo como forma ativa o sacubitrilato, que é um inibidor da neprilisina, e do valsartan, um conhecido antagonista dos receptores da angiotensina. Deste modo, tornou-se o primeiro antagonista do receptor da angiotensina-inibidor da neprilisina (ARNi).

Uso do sacubitril/valsartana na hipertensão

Esta dupla ação farmacológica causa bloqueio do receptor AT1 (causador de vasoconstricção, hipertensão arterial, hipertrofia ventricular, elevação do tônus simpático) e bloqueio inibitório da neprilisina (impedindo a degradação dos peptídios natriuréticos), que ocasiona vasodilatação, redução do tônus simpático, natriurese, diurese e redução da pressão arterial, podendo, talvez, ser útil na hipertensão arterial.

Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FE ≤ 40%)

Através do memorável estudo PARADIGM-HF (randomizado, duplo-cego, multicêntrico), 8390 pacientes com insuficiência cardíaca (IC) classe funcional II-IV (NYHA) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40% (alterada depois para ≤ 35%) obtiveram uma redução de 20% no desfecho primário, composto por morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC), além de redução de 16% na mortalidade geral, 20% na mortalidade cardiovascular e de 21% na redução de internações por IC.

Em análises secundárias do PARADIGM-HF, o tratamento com sacubitril/valsartana demonstrou, também, eficácia superior em comparação ao enalapril, na redução de hospitalização por todas as causas, redução de visitas à emergência, redução de estadias em unidades de terapia intensiva, redução nas taxas de readmissões hospitalares e na melhoria da qualidade de vida.

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Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (FE ≥ 50%)

O estudo PARAGON-HF (randomizado, multicêntrico), com 4.822 pacientes portadores de IC com FE preservada (ICFEP), não conseguiu demonstrar benefício estatisticamente significativo com uso do sacubitril/valsartana versus valsartana para o desfecho primário mortalidade por todas as causas ou morte cardiovascular, gerando muita frustração entre os especialistas (eram pacientes com FE ≥ 45% + elevação de peptídeo natriurético + sinais/sintomas de IC + alteração cardíaca estrutural).

Os pacientes do grupo intervenção apresentaram mais hipotensão, menos hipercalemia e disfunção renal. Muito importante também notar que aqueles pacientes com FE < 57% apresentaram 22% de redução (chegando a 28% de redução em mulheres) no desfecho primário citado acima. Os resultados são extremamente provocativos porque abre algumas ideias:

1. Qual ponto de corte da FE para definição entre ICFEr e ICFEp após os resultados do PARAGON-HF?
2. Mulheres são respondedoras ao tratamento da ICFEp? Haveria alguma questão hormonal? Ou seria a padronização do valor normal para a FE?
3. A definição atual de ICFEp não representa a verdadeira população de pacientes?
4. O sacubitril/valsartana teria uma boa ação anti-hipertensiva?

Para as três primeiras perguntas teremos que aguardar o posicionamento das sociedades e novas pesquisas. Para a última iremos apresentar uma pequena revisão abaixo.

Mais do autor: Diferenças em hipertensão arterial entre 3 diretrizes: SBC, AHA e ESC

Aplicabilidade do sacubitril/valsartana como medicamento anti-hipertensivo

Em metanálise recente, Li e colaboradores avaliou nove ensaios clínicos randomizados, onde oito estudos avaliaram o sacubitril/valsartana com algum bloqueador do receptor de angiotensina (BRA). Nesta análise, obteve-se melhor controle pressórico com o LCZ696 (OR 1.24, 95% IC: 1.14 – 1.35), sem qualquer incremento em efeitos adversos.

Existem também alguns estudos menores e metanálises demonstrando benefício na hipertensão resistente e de difícil controle, o que pode abrir fronteiras para novas perspectivas com esta droga.

Referências bibliográficas:

• McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;
• Silva Pm, Aguiar C. Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle terapêutico da insuficiência cardíaca. Rev Por Cardiol 2017;
• Li Q1, Li L1, Wang F1, Zhang W2, Guo Y3, Wang F4, Liu Y1, Jia J1, Lin S1. Effect and safety of LCZ696 in the treatment of hypertension: A meta-analysis of 9 RCT studies. Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(28):e16093.
• Ruowen Y, Jing Y. A0764 Comparative Efficacy and Safety of LCZ696 and Angiotensin-receptor Blocker in Patients with resistant Hypertension: A Meta-analysis. Journal of Hypertension 36:e108-e109

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