Infecções por enterobactérias resistentes a carbapenêmicos: estratégias atuais

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Bactérias resistentes a carbapenêmicos são um desafio na prática diária, uma vez que frequentemente são agentes de infecções graves e com poucas opções terapêuticas. Entretanto, algumas estratégias podem ser utilizadas no combate a esses microrganismos.

Existem pelo menos três mecanismos que conferem resistência a carbapenêmicos em enterobactérias:

  • Produção de enzimas;
  • Presença de bombas de efluxo, que ativamente transportam os carbapenêmicos para fora do espaço periplasmático, impedindo sua ação;
  • Mutações ou deleção de porinas, que impedem que os carbapenêmicos penetrem na célula. Enquanto o primeiro confere resistência aos betalactâmicos, os segundo e terceiro mecanismos podem estar associados à resistência a outras classes.

A produção de enzimas beta-lactamases é o principal mecanismo de resistência encontrada em enterobactérias resistentes a carbapenêmicos (ERC). Embora chamadas em conjunto de carbapenemases, essas enzimas podem ser divididas em diversas classes, as quais apresentam diferentes suscetibilidades a antimicrobianos. E que só podem ser corretamente identificadas por meio de análise molecular.

Novos antibióticos

Nos últimos anos, novos antibióticos foram desenvolvidos visando restaurar a suscetibilidade aos carbapenêmicos por meio de inibidores de betalactamases. A maioria ainda não está disponível no Brasil e nenhum dos citados apresenta atividade contra enzimas do tipo metalo-betalactamases.

  • Avibactam: um inibidor de betalactamase que é utilizado em conjunto com o betalactâmico ceftazidima, com excelente ação in vitro contra enterobactérias produtoras de KPC ou de OXA-48. A associação está aprovada para tratamento de infecções intra-abdominais complicadas, infecções do trato urinário complicadas e pneumonias associadas aos cuidados da saúde, incluindo pneumonias associadas à ventilação mecânica;
  • Varbobactam: inibidor de carbapenemases do tipo KPC e que é utilizado em conjunto com meropenem. Em ensaios clínicos, mostrou-se não inferior a piperacilina/tazobactam no tratamento de infecções do trato urinário, sendo essa a única indicação aprovada em bula pelo FDA até o momento. Ainda não está disponível no Brasil;
  • Relebactam: inibidor de betalactamase estruturalmente semelhante ao avibactam. Que, em combinação com imipenem, apresenta atividade contra carbapenemases do tipo KPC. A atividade contra enzimas do tipo OXA-48 é mais inconsistente. A associação imipenem-relebactam foi recentemente aprovada pelo FDA como opção para infecções intra-abdominais e infecções do trato urinário complicadas causadas por ERC.

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Não betalactâmicos

Outras opções comumente utilizadas consistem de antibióticos de outras classes, que atuam por outros mecanismos. E, portanto, não são afetados pela produção de betalactamases. Entretanto, podem estar sujeitos à ação de outros mecanismos de resistência.

  • Aminoglicosídeos: gentamicina e amicacina podem ser utilizadas no tratamento de ERC, dependendo do perfil de suscetibilidade. Plazomicina é um novo antimicrobiano aprovado pelo FDA em 2018, com maior estabilidade a enzimas modificadoras de aminoglicosídeos e com atividade contra a maior parte das ERCs, exceto as produtoras de metalo-betalactamases NDM. Ainda não está disponível no Brasil e aprovação pelo FDA é somente para o tratamento de infecções complicadas do trato urinário;
  • Polimixinas: são consideradas opções importantes no tratamento de infecções causadas por ERC e por outros microrganismos resistentes. Porém, vem sendo observado um aumento na prevalência de enterobactérias resistentes a esses antimicrobianos;
  • Tigeciclina: é uma opção para pacientes estáveis com infecções de pele e partes moles. Não é adequada para tratamentos de bacteremia, já que apresenta níveis séricos insuficientes;
  • Fosfomicina: apresenta boa atividade in vitro contra ERC, principalmente contra cepas de Klebsiella pneumoniae produtoras de KPC, incluindo algumas também resistentes à colistina. Entretanto, pode ocorrer discordância entre a atividade in vitro e a in vivo. Mais estudos demonstrando seu real papel no tratamento de infecções por ERC ainda são necessários.

Monoterapia vs. terapia combinada

Estudos observacionais vêm demonstrado benefício do uso de terapia combinada em relação à monoterapia no tratamento de infecções por agentes produtores de carbapenemases. Apesar da heterogeneidade de esquemas utilizados, o que prejudica comparações, a terapia combinada está associada a menor mortalidade hospitalar.

Estudos recentes com ceftazidima-avibactam sugerem que a monoterapia com essa combinação pode ser uma opção adequada. Estudos observacionais mostram benefício de ceftazidima-avibactam em diferentes infecções por ERC, incluindo infecções de corrente sanguínea, quando comparada com outros esquemas. Os dados sugerem menor efetividade em cepas produtoras de OXA-48 e em pacientes com pneumonia ou em diálise. 

Poucos estudos controlados avaliaram o tratamento de infecções por ERC. E a maioria não apresenta poder estatístico o suficiente para que conclusões sólidas possam ser feitas.

Autor: 

Referências:

  • Durante-Mangoni, E, Andini R, Zampino, R. Management of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Clinical Microbiology and Infection 25 (2019) 943-950. doi: 10.1016/j.cmi.2019.04.013
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