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Em nossas células existe um transportador chamado Sodium-Glucose Co-Transporter (SGLT), que faz a passagem da glicose junto do sódio através da membrana celular, do lúmen para o interior das células. Nos rins, esse transportador tem função essencial, pois permite a reabsorção da glicose filtrada no glomérulo. Há dois tipos de SGLT:

• SGLT2: presente no túbulo contorcido proximal (TCP), responsável por 90% da reabsorção
• SGLT1: presente no túbulo contorcido distal, faz o resgate do excesso de glicose que “escapou” do TCP

Os primeiros inibidores do SGLT eram não específicos, isto é, inibiam os receptores 1 e 2. O problema é que no sistema gastrointestinal, a inibição do SGLT1 causa má absorção de carboidratos e diarreia. Na última década, a indústria farmacêutica conseguiu produzir drogas capazes de inibir seletivamente o SGLT2 e que revolucionaram o tratamento do DM. Como hipoglicemiantes, são drogas de média potência, com redução da hemoglobina glicada em 0,5-1,0% e baixo risco de hipoglicemia.

Só que com o avançar das pesquisas, outros mecanismos de ação começaram a mostrar efeitos interessantes, como:

Com isso, algumas perguntas começaram a surgir e um excelente artigo de revisão recente trouxe as melhores evidências na área da cardiologia:

Estes efeitos “além da glicemia” são de toda a classe de inibidores SGLT2 ou exclusivos de algumas drogas?

A empagliflozina é a droga com maior seletividade para o SGLT2 em relação ao SGLT1 e foi a única a mostrar no estudo EMPA-REG OUTCOME redução de 38% na mortalidade cardiovascular!! A canagliflozina mostrou uma redução no risco de hospitalizações por IC e, nos pacientes mais graves, aí sim redução de mortalidade. Alguns autores defendem que a população do EMPA-REG era mais grave – todos com doença cardiovascular. Outros, dizem que o resultado de análise post-hoc da canagliflozina (CANVAS) tem maior risco de viés. Meta-análises recentes sugerem que o benefício cardiovascular é da classe dos inibidores SGLT2.

Há riscos no uso desses fármacos?

O principal efeito colateral é o aumento das infecções genitais (ex: candidíase) e urinárias. Mas o risco mais temido é a cetoacidose: como há glicosúria, um paciente tipo 2 com menor produção endógena basal de insulina, e portanto mais insulinodependente, pode em um jejum ou estresse infeccioso, desenvolver cetose, cetonúria e acidose. E, pior, com a glicemia normal, dificultando do diagnóstico. Por isso, até que estudos novos sejam publicados, os iSGLT2 não devem ser usados em pacientes com DM1.

Além disso, no estudo CANVAS, com canaglifozina, houve um risco maior de amputação de membros inferiores no grupo da intervenção. Não se sabe o mecanismo para esse efeito e pesquisas com as outras drogas não mostraram o mesmo risco. Houve, ainda, um maior risco de fraturas nessa população.

Os iSGLT2 devem ser suspensos em quadros de desidratação e/ou sepse devido ao seu efeito diurético e são ineficazes no paciente com doença renal crônica avançada (TFGe < 30 ml/min/m²).

Qual a conclusão?

As principais diretrizes para o tratamento do DM colocam a metformina como primeira opção, por ampla eficácia e baixo custo, deixando a “segunda droga” a cargo do médico assistente. Os resultados cardiovasculares recentes tendem a colocar os iSGLT como a primeira opção dessa segunda linha farmacológica no tratamento oral do DM2.

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Referências:

• Cardiac and Renal Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Diabetes. Thomas A. Zelniker, Eugene Braunwald. Journal of the American College of Cardiology Jul 2018, 25111; DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.040

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