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Intoxicação por antidepressivos tricíclicos: quais os efeitos do uso intravenoso de midazolam?

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O estudo “Efeitos do uso intravenoso de midazolam sobre parâmetros cardiológicos na intoxicação por Antidepressivos Tricíclicos (ATC)” foi realizado em um hospital iraniano de referência, onde foram comparados casos e controles sobre o uso de midazolam venoso em pacientes intoxicados por antidepressivos tricíclicos.

Apesar de seus efeitos colaterais, os antidepressivos tricíclicos (ATCs) ainda são prescritos em todo o mundo para o tratamento de alguns transtornos psiquiátricos, como o transtorno depressivo maior. Seu custo x benefício justifica seu uso, apesar de haverem novas drogas (ex.: os inibidores seletivos de recaptação de serotonina). Contudo, apesar de seu baixo custo, ainda são consideradas importantes causas de morte por overdose em emergências. Muitos casos necessitam de suporte em unidade de terapia intensiva. De acordo com dados do National Poison Data System da Associação Americana de Controle de Envenenamento, antidepressivos representaram, respectivamente, a 8ª e 7ª causa de exposição tóxica em 2007 e 2008.

Em uma análise de óbitos por envenenamento agudo, 20% foram relacionados a antidepressivos – dos quais, 95% foram associados aos ATCs (em especial amitriptilina e nortriptilina) – o que faz deste tipo de envenenamento a segunda causa de óbito por overdose de medicação em muitos hospitais iranianos. Overdose por ATCs também é uma das causas mais comuns de admissão em emergências no Iran. Num estudo realizado pelo departamento de toxicologia do local do artigo foi constatado que sinais de cardiotoxicidade foram significativamente menores em pacientes que ingeriram ATCs e benzodiazepínicos (BZD).

O óbito por envenenamento por ATCs está altamente relacionado à hipotensão refratária e alterações hemodinâmicas. Contribuem também para a ocorrência e difícil manejo desse tipo de intoxicação os seguintes fatores: o acesso a essas drogas (às vezes fornecidas nas farmácias sem receitas médicas); a própria natureza da doença em pacientes com transtorno depressivo e sua relação com suicídio; a estreita faixa terapêutica dessas drogas; a gravidade das consequências cardiológicas e neurológicas após uma overdose de ATC e as limitações das terapias de suporte.

O midazolam é um BZD relativamente seguro, amplamente usado em anestesias, sedação em pacientes sob ventilação mecânica, agitação em pacientes críticos e pacientes em status epilepticus refratário. No contexto de emergência avaliado, notou-se que pacientes intoxicados por overdose de ATCs e que receberam midazolam por outras razões tiveram menor taxa de mortalidade e seus índices hemodinâmicos se aproximaram de uma estabilidade. A fim de esclarecer esta questão e considerando a cardiotoxicidade uma das principais causas de óbito na overdose por ATCs, o objetivo do estudo era avaliar o efeito do midazolam intravenoso nos índices eletrofisiológicos e hemodinâmicos em pacientes com intoxicação aguda por ATCs.

Este ensaio clínico foi realizado em 2011-2012 em Afahan, Iran. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo comitê de ética local, tendo sido oferecida à população do estudo ou seus familiares e responsáveis legais termos de consentimento livre esclarecido. Não há conflitos de interesse registrados.

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A população estudada era de pacientes intoxicados, com história e evidências confiáveis de envenenamento por ATCs, que foram selecionados de forma randômica dentre todos os pacientes referenciados para o hospital avaliado. Os pacientes eleitos para o estudo eram sintomáticos para overdose por ATCs nas primeiras 6 horas após a ingesta por via oral e que foram admitidos com taquicardia documentada. Os pacientes que receberam bicarbonato de cálcio antes da hospitalização, ou que fizeram uso de drogas que afetassem a absorção, pacientes que foram transferidos para outras unidades e aqueles que receberam alta hospitalar a pedido foram excluídos do estudo.

Considerando análises estatísticas e possíveis perdas de follow-up, a amostra final foi de cerca de 100 pacientes, 50 em cada grupo de casos e controles. Um software foi utilizado para auxiliar nos cálculos do tamanho das amostras. A alocação em cada grupo deu-se de forma randômica, tendo todos os pacientes os mesmos suportes de base, mas metade do grupo recebeu adicionalmente midazolam por via venosa (dose de 0,1 mg/kg ou 2 mg/min, seguidos por uma infusão mantida por 6 horas na dose de 0,1 mg/kg/dia), enquanto o restante recebeu apenas soro. Os pacientes foram pareados para sexo, idade, tipo de intoxicação (acidental ou intencional) e a via de administração do ATCs.

Todos os dados foram coletados por profissionais de saúde certificados e um médico toxicologista supervisionou todo o processo do estudo.

As comparações dos resultados dos estudos com a frequência de distribuição dos principais sintomas cardiovasculares causados pela intoxicação por ATCs demonstraram não haver diferença estatisticamente significativa entre casos e controles em termos de pressão arterial (PA) na admissão e após 6h, R/Rav maior ou igual a 3 mm no início e após 6 horas, prolongamento do QTc (maior que 0,44) na admissão (P=11) e após 6 horas (P=0.75).

Por outro lado, foram encontradas diferenças estatísticas no momento da admissão sobre a largura do complexo QRS entre os dois grupos (P=0,003). Contudo, após 6 horas esta variável não foi mais estatisticamente significante (P=0,78).

Foi feita avaliação a cada hora dos sinais vitais em ambos os grupos no momento da admissão e até 6 horas subsequentes, o que não revelou significância estatística entre os dois grupos no que tange a frequência cardíaca (P=0,19), pressão arterial sistólica (P=0,82) e pressão arterial diastólica (P=0,42). A frequência respiratória no momento da admissão no grupo controle foi significativamente diferente dos casos (P=0,003), mas ambos estavam numa frequência normal.

A comparação dos sinais vitais dos pacientes desde a primeira hora até a sexta hora em ambos os grupos mostrou diferença significativa na frequência de pulso nas primeiras horas de admissão.

A comparação da frequência de distribuição de sintomas neurológicos no momento da admissão demonstrou que não há diferenças significativas em termos de nível de consciência (P=0,21), presença de crise convulsiva (P=0,49) e agitação (P=0,09) entre os dois grupos.

O propósito deste estudo era avaliar os efeitos do midazolam intravenoso nos índices eletrofisiológicos e hemodinâmicos em pacientes com intoxicação aguda por ATCs.

Veja também: ‘Antipsicóticos e o risco de morte em pacientes com demência’

A partir dos resultados, encontrou-se uma redução estatisticamente significante nas taxas de frequência cardíaca no grupo (casos) tratado com midazolam quando comparado com o grupo controle na primeira hora após a admissão. Felizmente não houve diferenças significativas na frequência respiratória e em termos de alterações neurológicas entre os dois grupos. Acredita-se que benzodiazepínicos, como o midazolam, podem reduzir a taquicardia e suas consequências fatais na primeira hora após a admissão de pacientes intoxicados por ATCs.

O mecanismo de ação dos benzodiazepínicos, como o midazolam, na taquicardia induzida por ATCs não está bem esclarecido. Algumas possíveis explicações podem envolver supressão central da liberação de catecolaminas ou um efeito direto nos receptores benzodiazepínicos no coração.

Não foi encontrada nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência cardíaca dos dois grupos em outros momentos, o que pode estar relacionado ao metabolismo da droga em ambos os grupos, redução de seus níveis séricos e efeitos do midazolam e – o mais importante – pode estar relacionado ao protocolo de administração da droga utilizado. Por exemplo, na intoxicação por cocaína, o midazolam é infundido na dose de 1-2mg a cada 3-5 minutos (no controle da hipertensão e taquicardia) até que o paciente se encontrasse assintomático. Já no presente estudo, midazolam foi usado em uma dose bolus de 0,1mg/kg e a taxa de infusão também foi baixa.

O estudo conclui que o midazolam pode ter um importante papel na prevenção de taquicardia em pacientes acometidos por intoxicação por antidepressivos tricíclicos, o que pode prevenir consequentes taquiarritmias e suas complicações. Contudo, recomendam que mais estudos sejam feitos, usando doses maiores e mais frequentes de midazolam.

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