A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a neoplasia mais comum na infância e seu tratamento tem altos índices de cura na população pediátrica. Em adultos, as taxas de sobrevida são inferiores, o que se deve muito ao maior risco de recaída. Tal risco tem associação à presença de alterações citogenéticas desfavoráveis, mais comumente observadas em adultos. No entanto, o esquema quimioterápico instituído também contribui para a maior incidência de recaídas. Análises comparativas mostram que adultos tratados com esquemas utilizados em crianças e adolescentes têm melhores desfechos do que aqueles tratados com outros esquemas. Por isso, em muitos serviços, utiliza-se esquema pediátrico para tratamento da LLA em adultos até 60 anos.

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Uma das drogas utilizadas no manejo da LLA em crianças e adolescentes é a asparaginase, enzima derivada da Escherichia coli que age hidrolisando a asparagina em ácido aspártico e amônia, o que reduz os níveis séricos do aminoácido. Dessa forma, as células neoplásicas, que dependem de uma fonte exógena de asparagina para sobreviverem, sofrem com a falta do nutriente. As células normais, por outro lado, são capazes de sintetizar a asparagina, sendo menos afetadas pela rápida depleção causada pelo tratamento.

Como vários estudos demonstraram bons resultados do uso da asparaginase na população pediátrica, especulou-se se o aumento do número de doses da droga no tratamento de adultos também impactaria na taxa de sobrevida livre de doença. No entanto, o perfil de toxicidade e a segurança da medicação são questões que merecem a atenção de hematologistas e oncologistas, principalmente quando se tratam de indivíduos mais idosos com LLA.

A própria bula do medicamento ressalta que os estudos clínicos não incluíram número suficiente de indivíduos acima dos 65 anos e que a escolha da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, iniciando preferencialmente com uma dose menor, devido à maior prevalência de hepatopatia, nefropatia, cardiopatia e outras comorbidades, bem como ao uso concomitante de outros medicamentos.

Toxicidade e fatores de risco

Alguns efeitos adversos da asparaginase relacionam-se a fatores relacionados ao paciente ou ao tratamento. Por exemplo, reações de hipersensibilidade podem ocorrer na segunda dose ou em doses futuras. Por outro lado, no primeiro ciclo, pode haver hipofibrinogenemia, trombose ou hiperbilirrubinemia. Outro fator de risco para tais complicações é a obesidade, que também se associa a maior incidência de hipertrigliceridemia secundária à terapia. 

Indivíduos mais idosos têm maior risco de hiperbilirrubinemia, trombose e pancreatite, enquanto que os pacientes mais jovens tendem a ter mais hipersensibilidade e hipertrigliceridemia.

É importante destacar que a descontinuação indevida do tratamento ou a redução da dose por conta de determinadas alterações provocadas pela asparaginase pode resultar em piores desfechos clínicos, como recaída de doença. Por isso, recomendam-se a prevenção e o adequado manejo de toxicidades associadas à droga.

Hipersensibilidade

Como dito anteriormente, a asparaginase é uma enzima derivada de bactéria e, por isso, pode provocar reação alérgica, incluindo anafilaxia. É indicada pré-medicação com hidrocortisona e anti-histamínico, a fim de reduzir o risco de reação. Quando ocorre reação de hipersensibilidade, a enzima é inativada por anticorpos, o que resulta em falta de resposta a doses subsequentes. O manejo é feito com corticosteroide e anti-histamínico.

A reação infusional é um importante, porém difícil, diagnóstico diferencial. Nesses casos, o processo não é mediado por anticorpos, e os sintomas, que podem ocorrer já após a primeira dose administrada de asparaginase, são resultado do rápido aumento dos níveis de amônia.

Hepatotoxicidade

É o principal efeito adverso, principalmente na população adulta, manifestando-se com hiperbilirrubinemia e/ou aumento de transaminases. Os mecanismos envolvidos ainda são desconhecidos. Fatores de risco conhecidos incluem idade avançada, obesidade, hipoalbuminemia, trombocitopenia e administração de altas doses de asparaginase. Orienta-se evitar (ou ajustar as doses) de outras medicações hepatotóxicas.

Na grande maioria dos casos, não há sintomatologia associada, e a toxicidade é reversível, sendo rara a ocorrência de falência hepática. A recorrência de hiperbilirrubinemia em doses futuras não é frequente, e alguns pacientes apresentam a alteração apenas após o primeiro ciclo. Por isso, a suspensão das próximas doses não é recomendada.

O aumento dos níveis de bilirrubina pode provocar atraso dos ciclos subsequentes, visto que são necessários alguns critérios clínicos e laboratoriais para o seguimento da quimioterapia, porém ainda faltam dados na literatura para definir se tal conduta impacta nos desfechos dos pacientes.

Trombose

Asparaginase aumenta o risco de trombose ao provocar redução dos níveis de anticoagulantes naturais, como proteína C, proteína S, plasminogênio e antitrombina III. Eventos venosos são mais comuns do que arteriais e ocorrem com maior frequência durante a indução de remissão, período no qual há outros fatores de risco tromboembólico (por exemplo, hospitalização prolongada). Alguns fatores de risco para trombose são idade avançada, obesidade e presença de massa mediastinal ou leucopenia ao diagnóstico.

O tratamento da trombose venosa profunda ou do tromboembolismo pulmonar provocado pela asparaginase é semelhante aos demais casos de tromboembolismo venoso. Recomenda-se manter a anticoagulação durante todo o tratamento com a asparaginase e por, pelo menos, três meses. Estudos têm mostrado que a ocorrência da complicação não impacta na sobrevida global dos pacientes.

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Apesar da alta taxa de hipofibrinogenemia induzida pela droga, o risco de hemorragia é baixo, e alguns autores observaram relação entre uso de crioprecipitado para correção dos níveis de fibrinogênio e ocorrência de tromboembolismo venoso durante o tratamento com asparaginase. Tendo isso em vista, deve-se ter bastante cautela na correção de alterações laboratoriais sem repercussão clínica.

Em relação à tromboprofilaxia com heparina de forma rotineira, ainda não há consenso na literatura. Pacientes hospitalizados com plaquetometria adequada têm indicação de fazer a profilaxia. No entanto, outras situações devem ser avaliadas individualmente.

Hipertrigliceridemia

Ocorre com maior frequência durante os ciclos de consolidação. Fatores de risco incluem obesidade e faixa etária mais jovem. Apesar da hipertrigliceridemia ser um fator de risco para pancreatite, muitos autores não observaram relação entre a alteração laboratorial e a condição clínica e, por isso, não indicam terapia específica. Os níveis de triglicerídeos tendem a normalizar de forma rápida e espontânea. O tratamento da leucemia pode ser mantido, a despeito da alteração.

Pancreatite

Manifestações clínicas de pancreatite ocorrem em menos de um quinto dos pacientes em uso de asparaginase, porém aumento das enzimas pancreáticas ou alterações nos exames de imagem, na ausência de sintomas, é um pouco mais frequente. A fisiopatologia é desconhecida, e indivíduos mais idosos são mais propensos. 

Foi proposta profilaxia com octreotide, mas os dados de eficácia são limitados. O tratamento de suporte é fundamental nos casos de pancreatite (hidratação, analgesia, nutrição parenteral, antibioticoterapia).

A taxa de recorrência é alta, sendo indicada a descontinuação da terapia com asparaginase. A forma como o paciente será conduzido em relação ao tratamento da leucemia depende de vários fatores. Em determinados casos, o protocolo quimioterápico é mantido sem outras modificações. Alguns serviços optam por intensificar os ciclos de consolidação com altas doses de metotrexato. Pode-se considerar também a realização de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, pelo maior risco de recaída de doença devido à interrupção da asparaginase.

Referências bibliográficas:

• Aldoss I, Douer D. How I treat the toxicities of pegasparaginase in adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2020 Mar 26;135(13):987-995.  doi: 10.1182/blood.2019002477.

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