Levetiracetam ou fenobarbital para tratamento de convulsões neonatais?

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As convulsões neonatais afetam de 1 a 4 entre 1.000 recém-nascidos (RN) e estão associadas a um prognóstico ruim: 7% a 33% dos bebês com convulsões neonatais morrem e 40 a 60% dos sobreviventes evoluem com deficiências permanentes, incluindo paralisia cerebral, atraso no desenvolvimento global e epilepsia.

A mortalidade e a morbidade das crises neonatais são em grande parte atribuídas à condição subjacente. Todavia existem evidências crescentes de que as próprias convulsões são prejudiciais, especialmente ao cérebro neonatal asfixiado. Convulsões neonatais frequentemente não têm boa resposta aos tratamentos mais comuns, que são o uso de fenobarbital e de fenitoína.

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Efeitos do levetiracetam e do fenobarbital

Os efeitos colaterais agudos do fenobarbital incluem hipotensão, depressão respiratória e sedação. Além disso, a exposição crônica ao fenobarbital pode levar à redução da capacidade cognitiva. Em estudos em animais, o fenobarbital causa apoptose neuronal acelerada no cérebro imaturo.

O levetiracetam tem boa eficácia e um excelente perfil de segurança, podendo ter efeitos neuroprotetores. A maioria dos estudos em animais revela que o levetiracetam não causa apoptose neuronal ou interrupção do desenvolvimento sinápticos. Essas qualidades e a disponibilidade de uma preparação intravenosa (IV) levaram ao seu amplo uso em RN.

Estudo comparativo no tratamento de convulsões neonatais

Como a resposta neonatal aos anticonvulsivantes é fundamentalmente diferente daquela do cérebro mais velho, é essencial um estudo específico do levetiracetam na população neonatal, pois os medicamentos que são eficazes no tratamento de convulsões em idosos podem ser menos efetivos e mais tóxicos em RN. Diante dessas informações, Cynthia Sharpe e colaboradores conduziram o estudo multicêntrico randomizado Levetiracetam Versus Phenobarbital for Neonatal Seizures: A Randomized Controlled Trial, publicado no jornal Pediatrics. Os objetivos dos pesquisadores foram estudar a eficácia e segurança do levetiracetam em comparação ao fenobarbital como tratamento de primeira linha para convulsões neonatais.

Os pesquisadores observaram que 80% dos pacientes (24 de 30) alocados aleatoriamente para o uso de fenobarbital permaneceram sem crises por 24 horas, em comparação aos 28% dos pacientes (15 de 53) alocados aleatoriamente para o uso de levetiracetam (P = 0,001; risco relativo 0,35 [intervalo de confiança de 95%: 0,22-0,56]; população modificada com intenção de tratamento). Uma melhoria de 7,5% na eficácia com um aumento da dose de levetiracetam de 40 para 60 mg/kg foi atingida. Mais efeitos adversos foram observados nos RN alocados aleatoriamente para o uso de fenobarbital (sem significância estatística).

Limitações

A principal limitação deste estudo foi seu end point de curto prazo. Os pesquisadores destacaram que, para o objetivo de se obter eficácia prospectiva preliminar do levetiracetam em RN, foi apropriado usar a cessação das convulsões como medida primária de desfecho. A maior preocupação em ensaios de convulsões neonatais é o resultado do desenvolvimento neurológico a longo prazo. Um medicamento menos eficaz em alcançar cessação convulsiva, mas leva a um melhor desenvolvimento neurológico através de um efeito neuroprotetor ou falta de neurotoxicidade pode ser a opção preferida de tratamento de primeira linha. Uma vez que a dosagem ideal seja definida para o levetiracetam e outros tratamentos candidatos para convulsões neonatais, serão necessários ensaios muito maiores sobre convulsões em RN para estudar esses resultados em longo prazo e orientar definitivamente as decisões de tratamento.

Conclusão

O estudo de fase IIb de Sharpe e colaboradores revelou maior eficácia de 20 a 40 mg/kg de fenobarbital do que 40 a 60 mg/kg de levetiracetam no tratamento da convulsão neonatal. Entretanto, mais eventos adversos ocorreram com o fenobarbital. Mais estudos com doses elevadas de levetiracetam e estudos definitivos com medidas de resultados em longo prazo são necessários.

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Os Quadros 1 e 2 resumem as doses de fenobarbital e levetiracetam, respectivamente, no tratamento da crise convulsiva neonatal:

Quadro 1 – Fenobarbital no tratamento da crise convulsiva neonatal

Fenobarbital
É o medicamento de primeira escolha

Apresentação IV – 100 mg/kg

Apresentação VO – 40 mg/kg

Ataque 20 mg/kg, IV, em 10 a 15 minutos

Repetir doses 10 mg/Kg IV a cada 15 a 20 minutos, se necessário

Dose máxima total = 40 mg/kg

Monitorar padrão respiratório e hipotensão

Manutenção 3 – 5 mg/kg/dia IV ou VO, 12/12 horas

Início depois de 12 horas da dose de ataque

Nível terapêutico: 15 – 40 µg/mL

Prematuro com peso inferior a 1.200 g
Ataque 15 mg/kg, IV, em 10 a 15 minutos

Monitorar padrão respiratório e hipotensão

Manutenção 3 – 4 mg/kg/dia IV ou VO, 12/12 horas, iniciada após 12 horas

Início depois de 12 horas da dose de ataque

Nível terapêutico: 15 – 40 µg/mL

Legenda: IV – intravenoso; VO – via oral.
Fonte: Adaptado de LAVOR (2020)

Quadro 2 – Levetiracetam no tratamento da crise convulsiva neonatal

Levetiracetam
Medicamento de segunda linha no tratamento da convulsão não responsiva a fenobarbital, se houver possibilidade de via enteral
Dose 10 mg/Kg VO

A dose pode ser aumentada em 10 mg/kg a cada 24 horas

Dose máxima: 60 mg/Kg/dia VO

No Brasil não existe apresentação IV
Legenda: VO – via oral.
Fonte: Adaptado de Lavor (2020)

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