Linfoistiocitose hemofagocítica: o que o pediatra deve saber?

Classicamente, a linfohistiocitose hemofagocítica é dividida em formas primárias e secundárias, baseadas no tipo de gatilho.

Uma doença com vários nomes, manifestações clínicas pouco específicas e que pode acontecer em diferentes contextos, desde a infância até a vida adulta. Essa é a linfohistiocitose hemofagocítica (LHH), também conhecida como síndrome de ativação macrofágica (SAM) e síndrome hemofagocítica. 

A LHH é uma doença multiorgânica ameaçadora à vida, caracterizada por febre persistente, citopenias, hepatoesplenomegalia e outros sintomas de órgãos alvo que demanda elevado grau de suspeição para seu diagnóstico.   

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Close de uma das mãos de uma criança internada com linfohistiocitose hemofagocítica sendo segurada pela de um adulto

Fisiopatologia  

A doença é causada pela ativação excessiva de macrófagos e linfócitos, levando a uma hiperinflamação sistêmica grave, desencadeada por uma série de cenários clínicos. Além disso, a linfohistiocitose hemofagocítica inclui formas primárias e secundárias, relacionadas a gatilhos diversos, como infecções, neoplasias e doenças reumatológicas.   

Diferentes designações e etiologias  

Classicamente, a LHH é dividida em formas primárias (LHHP) e secundárias (LHHS), baseadas no tipo de gatilho. A LHHP é tipicamente genética, incluindo a LHH familiar (LHHF) e outras doenças que conferem alta suscetibilidade ao desenvolvimento de LHH.

Por outro lado, a LHHS pode ser desencadeada por doenças genéticas nas quais a LHH não é uma característica proeminente, como alguns erros inatos da imunidade, infecções, doenças reumatológicas e malignidades.  

Geralmente, usa-se a designação SAM no contexto de LHH secundária, principalmente quando o gatilho corresponde a doenças reumatológicas, embora seja comum que os vocábulos sejam usados como sinônimos. Já o termo síndrome hemofagocítica consiste em uma descrição genérica que abrange todas as formas da doença, dando ênfase no processo de hemofagocitoseque, embora característico da doença, não é um critério obrigatório e pode estar presente em outros cenários clínicos.  

Em pediatria, o conhecimento sobre a doença é especialmente importante nos quadros de LHHF, que geralmente acomete bebês previamente hígidos, dificultando o diagnóstico.   

Atualmente, mais de 25 genes foram identificados como causas genéticas de LHH, incluindo sete que são conhecidos como causas monogênicas de LHH familiar: FAAP24, PRF1, RHOG, SLC7A7, STX11, STXBP2 e UNC13D.   

Manifestações clínicas  

As manifestações clínicas da LHH se sobrepõem às de diversas doenças, especialmente a sepse. Os pacientes usualmente se apresentam com febre alta e persistente, citopenias, organomegalias (principalmente esplenomegalia), e envolvimento de órgãos alvo, podendo se caracterizar por insuficiência hepática, coagulopatia e sintomas neurológicos.

Sintomas gastrointestinais inespecíficos são comuns no início do quadro, incluindo dor abdominal, vômitos e diarreia. Sintomas neurológicos, como crise convulsiva, meningismo, ataxia e letargia são particularmente comuns em crianças.  

Diagnóstico  

Devido à sua raridade e sobreposição clínica com várias outras patologias, a LHH provavelmente é subrreconhecida, exigindo um alto nível de suspeição para o diagnóstico.   

Idealmente, o diagnóstico da doença se baseia em critérios desenvolvidos e publicados em 2004 pela The Histiocyte Society, que define a doença a partir da presença de, pelo menos, 5 dentre 8 critérios (Tabela 1). 

No entanto, é importante entender que a apresentação inicial da doença pode não ter todos os critérios necessários. Nesse sentido, o diagnóstico deve ser aventado e manejado de acordo, mesmo que o paciente ainda não preencha cinco critérios, até porque parte dos critérios laboratoriais podem não estar amplamente disponíveis para realização.   

Tabela 1 – Critérios para Diagnóstico de LHH (2004) 
Febre 
Esplenomegalia 
Citopenia em ao menos 2 linhagens (hemoglobina < 9 g/dL ou < 10 g/dL em neonatos, plaquetas < 100.000 e/ou neutrófilos < 1.000) 
Hipertrigliceridemia (>265 mg/dL) ou hipofibrinogenemia (<150 mg/dL) 
Hiperferritinemia (>500 ng/mL) 
Dosagem de CD25 solúvel (>2400 U/mL ou referência do laboratório) 
Presença de hemofagocitose na medula óssea, baço, linfonodo ou fígado 
Avaliação de citotoxicidade de células NK ausente ou reduzida 

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Tratamento  

O diagnóstico rápido e preciso é crucial para iniciar o tratamento apropriado e melhorar os desfechos. Além da estabilização clínica e tratamento de gatilhos infecciosos, a base do manejo da doença é o uso de terapias imunossupressoras e drogas quimioterápicas, com o objetivo de reduzir o estado hiper-inflamatório e eliminar linfócitos T e macrófagos ativados. As drogas mais usadas atualmente são a dexametasona e o etoposido, com pacientes atingindo resposta completa em cerca de metade dos casos.  

Embora o tratamento deva ser iniciado o mais rápido possível, o uso de corticoides e medicamentos quimioterápicos pode interferir no diagnóstico de malignidade. Ambos os fármacos só devem ser iniciados após investigação adequada, geralmente através de aspiração de medula óssea ou biópsia de tecido.  

Pacientes com linfohistiocitose hemofagocítica requerem transplante de medula óssea (TMO) como a terapia ótima para prevenir a recorrência dessa condição crítica.  

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Referências bibliográficas: Ícone de seta para baixo
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