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“A Tale of Two Cities”: Anticoagulation Management in Patients with Atrial Fibrillation and Prosthetic Valves in the Era of Direct Oral Anticoagulants. Em tradução livre: “Um Conto de Duas Cidades”: Manejo Anticoagulante em Pacientes com Fibrilação Atrial e Válvulas Protéticas na Era dos Anticoagulantes Orais Diretos. Esse foi o artigo publicado dia 4 de agosto de 2019 no MDPI (um editor de periódicos de acesso aberto baseado na Suíça).

O artigo fala sobre a revolução prometida pelos novos anticoagulantes orais diretos no tratamento da terapia anticoagulante em pacientes submetidos a troca valvar. Existem poucos estudos que comparem os DOACs (anticoagulantes orais diretos) ao AVK (antagonista da vitamina K) em termos de eficácia e segurança, há pouca evidência de tratamento com DOACs na prática clínica em pacientes com válvulas bioprostéticas. Existem muitas variáveis e poucos estudos já concluídos para comprovar o benefício dessa nova era de medicamentos em relação aos tradicionais anticoagulantes usados.

Doenças cardíacas valvares e fibrilação atrial frequentemente coexistem. Antagonistas orais da vitamina K têm representado o principal manejo da anticoagulação para a prevenção antitrombótica neste cenário há décadas. Os novos anticoagulantes orais diretos (DOACs) constituem uma nova classe de medicamentos. E, atualmente, devido à sua eficácia e segurança bem estabelecidas, representam a principal opção terapêutica na fibrilação atrial não valvar. Algumas novas evidências estão explorando o papel dos DOACs em pacientes com fibrilação atrial valvular (válvulas protéticas mecânicas e biológicas). Nesta revisão, foram explorados os dados disponíveis na literatura médica para estabelecer o real papel dos DOACs em pacientes com doença cardíaca valvular e fibrilação atrial.

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  1. Prólogo

Em 1859, Charles Dickens escreveu “Um conto de duas cidades”, um romance histórico ambientado em Londres e Paris durante a Revolução Francesa, um período de transição do antigo regime monárquico para uma nova forma de governo.

Na medicina, agora como então, com a introdução na prática clínica de novas opções terapêuticas para o tratamento da anticoagulação, uma nova era está em ascensão, mas os contrastes ainda estão presentes. Mesmo em campos de aplicação nos quais novos anticoagulantes se mostraram superiores às moléculas antigas (prevenção de trombose na fibrilação atrial e tromboembolismo sistêmico), uma sensação de conforto, dada por décadas de experiência clínica de anticoagulantes históricos, ainda está contrastando o potencial uso generalizado de novas opções terapêuticas, encorajado por seu resultado favorável em termos de eficácia e segurança.

Além disso, o antigo regime de antagonistas orais da vitamina K (AVKs) continua dominando o manejo da anticoagulação na substituição protética das válvulas. No entanto, algumas novas evidências parecem capazes de promover uma possível revolução nesse cenário.

2. Introdução

A substituição protética da válvula representa uma abordagem terapêutica histórica e eficaz para a melhora dos sintomas e dos resultados em pacientes com doença cardíaca valvular (VHD). No entanto, sua eficácia é contrabalançada por complicações, cuja frequência e gravidade dependem do tipo e da posição da válvula, bem como de outros fatores de risco específicos do paciente. Eventos tromboembólicos estão entre essas potenciais complicações relacionadas à prótese, especialmente, logo após o implante da válvula.

Válvulas protéticas biológicas, válvulas protéticas mecânicas e, mais recentemente, válvula protética biológica transcateter representam as opções disponíveis em caso de válvulas cardíacas nativas doentes ou danificadas. A decisão sobre o uso de uma dessas próteses depende da idade do paciente, do equilíbrio pontual entre fatores tromboembólicos e hemorrágicos e da decisão do paciente.

A terapia de anticoagulação a longo prazo tem sido baseada historicamente em AVKs orais. Esses agentes têm sido utilizados há algum tempo, acumulando ao longo dessas décadas dados robustos e experiência clínica. Por estas razões, apesar de inúmeras limitações importantes, os médicos ainda estão confiantes com seu uso.

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Os novos anticoagulantes orais diretos são agentes seletivos do alvo, incluindo trombina direta, fator IIa (dabigatrana – pradaxa) e inibidores do fator Xa (apixabana, rivaroxabana, edoxabana). Na metanálise, incluindo pacientes em todos os ensaios de registro, esses agentes mostraram superioridade à varfarina (o principal agente de AVK) na prevenção de AVC e embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar. Os DOACs apresentam várias vantagens farmacocinéticas em relação aos AVKs: uma dose fixa, que evita a necessidade de monitoramento de drogas, rápido início de ação e meia-vida, o que limita sua ação durante um curto período de tempo, poucas interações com alimentos e drogas tornam seu uso mais fácil e seguro. Essas características tornam os DOACs atraentes para os AVKs no tratamento anticoagulante a longo prazo de pacientes com próteses valvares. No entanto, atualmente, dados mostrando um benefício líquido de DOACs no tratamento de anticoagulação da válvula protética ainda são escassos.

Recentemente, em um documento de posicionamento da European Heart Rhythm Association (EHRA) sobre terapia antitrombótica em fibrilação atrial (FA), uma nova categorização de VHD em relação ao tipo de uso de anticoagulação oral tem sido proposta. Considerando os termos “FA valvular” e “não valvular” como desatualizados, a categorização funcional de EHRA (válvulas cardíacas reumáticas ou artificiais avaliadas) propõe uma distinção na forma tipo 1, que se refere a pacientes com FA com VHD precisando de terapia com AVKs (moderada estenose mitral grave de origem reumática) e tipo 2, que se refere a pacientes com FA com VHD precisando de terapia com AVKs ou DOACs (regurgitação valvar, estenose aórtica, estenose tricúspide, estenose pulmonar, estenose mitral leve, plastia valvar mitral, intervenção valvar transaórtica e troca valvar bioprotética). No entanto, esta categorização está em contraste com o propósito da revisão, ou seja, explorar o possível uso de DOACs mesmo nas formas EHRA tipo 1, em que esses agentes são atualmente contraindicados.

Os DOACs em FA mostraram-se seguros, mas eficazes em diferentes cenários: em idosos, em pacientes com câncer e em experiências da vida real. Além disso, os DOACs mostraram-se bem tolerados, com baixas taxas de descontinuação, na vida real, como nos estudos principais. O manejo da terapia periprocedural e de anticoagulação prolongada em pacientes com FA submetidos a procedimentos intervencionistas representa um dos grandes capítulos relacionados ao uso de anticoagulantes.

Numerosos ensaios clínicos investigaram o uso de drogas individuais em vários cenários e foram traduzidos em documentos recentes de consenso entre várias sociedades científicas (manejo antitrombótico na substituição ou reparo da válvula transcateter, intervenções coronárias percutâneas, procedimentos eletrofisiológicos, e cardioversão FA). Dados recentes, analisando o desempenho clínico dos DOACs em pacientes do mundo real que foram submetidos a procedimentos intervencionistas, estão surgindo. Os DOACs mostraram ser, também em dados do mundo real, eficazes e seguros em muitos cenários (por exemplo, na cardioversão elétrica de FA, também em uma população com alto risco tromboembólico e hemorrágico), confirmando os dados que emergiram de ensaios dedicados. Por outro lado, os dados do mundo real sobre o tratamento da terapia de anticoagulação em pacientes submetidos a intervenções valvulares cirúrgicas ou percutâneas ainda estão ausentes.

3. Discussão

3.1. Terapia de Anticoagulação em Válvulas Protéticas

3.1.1. Terapia de Anticoagulação em Válvulas Protéticas Mecânicas

As válvulas mecânicas de próteses (MPV) são frequentemente escolhidas em pacientes mais jovens por sua alta durabilidade intrínseca e baixa incidência de falência da válvula. No entanto, essas vantagens são contrabalançadas por um aumento significativo nos eventos tromboembólicos, especialmente logo após o implante da válvula. Múltiplos fatores de risco trombóticos estão concomitantemente presentes na grande maioria dos pacientes (idade avançada, estado de hipercoagulabilidade, história de insuficiência cardíaca congestiva, doença renal crônica ou fibrilação atrial, etc.). E, por essas razões, a anticoagulação a longo prazo é obrigatória para o VPM e os AVKs são o padrão atual de tratamento nesses pacientes.

3.1.2. Terapia de Anticoagulação em Válvulas Protéticas Biológicas

Válvulas protéticas biológicas (BPV) são consideradas menos trombogênicas que o MPV. Entretanto, a trombose valvar na ausência de terapia de anticoagulação não deve ser subestimada, especialmente na presença de fatores de risco conhecidos, como baixo débito cardíaco e deterioração estrutural da válvula.

Portanto, em pacientes em ritmo sinusal com VPB, seguindo a recomendação atual das diretrizes ACC / AHA, a anticoagulação de curto prazo e o manejo antitrombótico com AVK e aspirina em baixas doses devem ser coadministrados por três a seis meses após o implante valvar.

Por outro lado, as diretrizes do ESC / EACTS 2017 recomendam apenas um tratamento de anticoagulação de curto prazo (três meses) com AVK após o implante de bioprótese mitral ou valvoplastia cirúrgica. No entanto, como as válvulas aórticas bioprostéticas são consideradas menos trombogênicas que as mitrais, o tratamento antitrombótico de curto prazo com aspirina em baixas doses é preferível à terapia de anticoagulação.

Por outro lado, em pacientes com FA e VPB, a anticoagulação a longo prazo com AVK é obrigatória, e o aumento geral da expectativa de vida está levando a uma associação mais frequente entre os dois. O risco tromboembólico, nesse cenário, pode estar relacionado tanto ao BPV quanto à FA. No entanto, a incidência de eventos tromboembólicos é semelhante à dos pacientes pareados por idade com FA crônica apenas.

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 3.1.3. Terapia de Anticoagulação Após Implante de Valva Aórtica Transcateter

O implante aórtico bioprotético transcateter (TAVI) representa uma nova opção terapêutica para pacientes com estenose valvar aórtica grave e sintomática considerada de risco moderado a alto de substituição cirúrgica. As diretrizes ESC / EACTS sugerem uma terapia antiplaquetária dupla nos primeiros três a seis meses após o TAVI, seguida pela terapia antiplaquetária única vitalícia.

Em caso de alto risco de sangramento, a terapia antiplaquetária dupla deve ser evitada, e o manejo antitrombótico vitalício deve ser baseado em uma única terapia antiplaquetária. No entanto, novas evidências mostraram que essas válvulas determinam um risco maior de trombose de folheto subclínico do que próteses cirúrgicas, sem diferenças significativas em termos de incidência de acidente vascular cerebral.

Considerando isso, as diretrizes atuais do ACC / AHA sugeriram o manejo da anticoagulação (heparina não fracionada para o intervalo de tempo necessário para atingir um INR alvo de 2,5 com AVK) por pelo menos três meses após o TAVI, na ausência de risco de sangramento elevado.

3.2. Papel dos anticoagulantes orais diretos em válvulas protéticas

3.2.1. DOACs em Pacientes com Fibrilação Atrial e Válvulas Protéticas Biológicas

Somente em FA, os DOACs representam uma alternativa eficaz e segura ao AVK. Devido ao seu atraente perfil farmacocinético, seu uso foi recentemente estendido a pacientes com VPM e FA, apesar da falta de dados prospectivos controlados. De fato, os DOACs só foram restritos para casos com FA “não valvular” nos ensaios atualmente disponíveis, e apenas poucos pacientes com bioprótese mitral foram incluídos nos ensaios ARISTOTLE e ENGAGE-AF-TIMI48.

 Guimarães et al. exploraram recentemente a eficácia e a segurança de apixaban versus varfarina em pacientes com FA e anterior reposição de BPV ou reparo de valva, analisando os dados obtidos de pacientes inscritos no estudo principal do apixaban (ARISTOTLE). Dos mais de 18.000 pacientes inscritos, apenas 0,6% (104 pacientes, n = 76 aórticos, n = 23 mitrais e n = 5 aórticos e mitrais) tinham história de reposição de BPV: 55 foram randomizados para apixaban e 49 para varfarina. Além disso, cerca de 0,3% tinham história de reparo valvar (52 pts, n = 50 mitral e n = 2 aórtico): 32 foram randomizados para apixaban e 20 para varfarina.

Os resultados da eficácia incluíram acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica, acidente vascular cerebral por todas as causas, acidente vascular cerebral isquêmico, infarto do miocárdio, morte por todas as causas e morte cardiovascular. Os desfechos de segurança incluíram sangramento maior, sangramento não importante maior ou clinicamente evidente, hemorragia intracraniana, sangramento gastrointestinal e qualquer sangramento.

Nesta análise de subgrupo, não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos para nenhuma das características analisadas, mostrando que o apixaban é seguro e eficaz também em pacientes com FA e substituição prévia do BPV ou reparo valvar. Esses resultados foram consistentes com os resultados apresentados no principal ensaio clínico da ARISTOTLE.

No estudo principal do ENGAGE AF-TIMI 48, foram incluídos pacientes com cardiopatia valvar do lado esquerdo, incluindo aqueles com história de implante cirúrgico ou percutâneo da valva aórtica ou mitral mais de 30 dias antes da randomização. Dos mais de 21.000 pacientes inscritos, 0,9% tiveram uma reposição prévia de VPB (191 pts, n = 131 mitral, n = 60 aórtica), e entre eles, 70 pacientes foram randomizados para varfarina, 63 pacientes para alta dose de edoxaban (60 mg por dia) e 58 a dose baixa de edoxabano (30 mg por dia). Os endpoints primários incluíram eventos embolia sistêmicos e acidente vascular cerebral, hemorragia grave e o desfecho clínico primário.

Os desfechos secundários compostos incluíram acidente vascular cerebral isquêmico, eventos cardíacos adversos maiores (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular) e o composto de acidente vascular cerebral, mortalidade por todas as causas e sangramento com risco de vida. Em uma análise de subgrupo, os doentes com BPV tratados com doses mais elevadas de edoxaban tiveram taxas semelhantes de AVC e hemorragias graves e taxas mais baixas de acontecimentos cardiovasculares (enfarte do miocárdio, morte cardiovascular) e resultado clínico líquido primário comparativamente à varfarina. Os doentes tratados com doses mais baixas de edoxaban tiveram taxas semelhantes de acidente vascular cerebral, mas taxas mais baixas de hemorragias graves e do resultado clínico líquido primário em comparação com a varfarina. Nesta análise, o edoxaban parece ser uma alternativa razoável à varfarina em pacientes com FA e implante prévio de BPV.

No entanto, ambas as subanálises dos ensaios principais do DOAC têm limitações importantes, incluindo um pequeno tamanho da amostra e um baixo número de eventos. Então, para estabelecer definitivamente o papel da anticoagulação alternativa no AVK neste cenário, maiores ensaios clínicos dedicados são necessários para avaliar definitivamente a segurança e a eficácia dos DOACs.

Russo et al. propuseram em 2018 um estudo observacional multicêntrico para investigar a eficácia e a segurança de DOACs em pacientes com FA com BPV ou reparo cirúrgico prévio de válvula. Um total de 122 pacientes foram incluídos. Em 92% dos casos, a varfarina foi substituída devido à falta de adesão e intervalo subterapêutico do INR. A população estudada incluiu 24 pacientes (19,6%) com VPP mitral, 52 pacientes (43%) com VPP aórtico, 41 pacientes (33,6%) com correção mitral cirúrgica prévia e 5 pacientes (4%) com correção cirúrgica prévia da aorta.

Do total da população estudada, 28,6% tomavam apixabana 5 mg duas vezes ao dia, 24,5% apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia, 18% dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia, 13% dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia, 9,8% rivaroxabana 20 mg diariamente e 5,7% rivaroxabana 15 mg por dia.

Todos os pacientes foram avaliados por eventos tromboembólicos (acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório, embolia sistêmica), bem como grandes eventos hemorrágicos durante o período de acompanhamento e mostraram uma baixa incidência média anual de tromboembolismo (0,8%) e sangramento maior (1,3%).

De acordo com esses dados, a terapia DOAC parece ser uma alternativa de tratamento eficaz e segura para pacientes com FA com VPP ou reparo cirúrgico prévio da válvula. No entanto, este estudo é limitado pelo pequeno tamanho da amostra, um desenho retrospectivo, gestão de anticoagulação heterogênea e falta de grupo controle de AVK.

Atualmente, o uso de DOACs para o manejo da FA concomitante após a substituição do BPV pode ser considerado uma opção terapêutica válida. Com exceção da prótese biológica mitral implantada no cenário de estenose mitral reumática. No entanto, ensaios clínicos duplo-cegos com DOACs para AVK são necessários para avaliar a real eficácia e segurança de recomendar os DOACs em pacientes com válvulas bioprotéticas.

3.2.2. DOACs em pacientes com fibrilação atrial e válvulas mecânicas protéticas

O único estudo publicado que investiga o uso de um DOACs em válvulas mecânicas de próteses é o RE-ALIGN Trial. O estudo fez uma comparação entre a dabigatrana e a varfarina em pacientes com substituição da valva aórtica por uma prótese mecânica para a profilaxia de eventos tromboembólicos. O estudo foi interrompido precocemente após o recrutamento de apenas 252 pacientes devido a um aumento significativo em eventos tromboembólicos (5% no grupo dabigatrano versus 0% no grupo varfarina) e sangramento (4% no grupo dabigatrano versus 2% no grupo varfarina) em pacientes tratados com dabigatrana em comparação com a terapia convencional com varfarina.

Portanto, o uso de DOACs neste subconjunto particular de pacientes não se mostrou benéfico e excessivamente prejudicial, de forma que o estudo foi prematuramente descontinuado. Diferentes mecanismos de ação da dabigatrana e da varfarina podem explicar parcialmente esses achados. Em pacientes com prótese mecânica, a formação de trombos pode derivar da via de contato da coagulação, desencadeada pela exposição do sangue aos elementos artificiais da válvula (anel, escoras, folhetos) e pela liberação direta do fator tecidual pró-trombótico dos tecidos lesados durante a cirurgia. Portanto, os AVKs são mais eficazes que o dabigatrano nesse contexto, interrompendo o fator tecidual e a coagulação induzida pela via de contato.

Apesar dos resultados desanimadores do ensaio RE-ALIGN, Durães e colaboradores elaboraram um estudo piloto para investigar o papel potencial da rivaroxabana como uma alternativa ao AVK em pacientes com próteses mecânicas. Seu raciocínio foi que a coagulação das válvulas mecânicas é desencadeada pelo contato e que o dabigatran administrado no estudo RE-ALIGN foi insuficiente para inibir a formação de trombos neste cenário.

Por outro lado, a rivaroxabana é um inibidor direto do Fator Xa com potencial para reduzir significativamente a geração de trombina em próteses mecânicas. Assim, sete pacientes com prótese mitral mecânica receberam rivaroxabana 15 mg duas vezes ao dia e foram seguidos por 90 dias. No final do estudo, nenhum paciente apresentou eventos adversos tromboembólicos nem hemorrágicos. Essas descobertas abriram caminho para um estudo controlado randomizado subseqüente, cuja fase de recrutamento deve terminar em dezembro de 2019. 

3.2.3. DOACs após implante de valva aórtica transcateter em pacientes com fibrilação atrial

O uso de DOACs após o TAVI foi investigado no estudo GALILEO. No estudo, a rivaroxabana (10 mg uma vez ao dia) e a terapia antiplaquetária de curto prazo (três meses) com baixa dose de aspirina (75 a 100 mg uma vez ao dia) foram comparadas ao tratamento duplo antiplaquetário de curta duração (clopidogrel 75 mg mais aspirina 75 a 100 mg uma vez por dia durante três meses), seguido de tratamento antiplaquetário único a longo prazo com aspirina isolada para prevenção tromboembólica após TAVI.

O desfecho primário de eficácia do estudo é composto por morte por todas as causas, acidente vascular cerebral, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou trombose valvar sintomática. O endpoint primário de segurança é um composto de sangramento ou sangramento grave com risco de vida ou incapacitante.

O estudo foi interrompido precocemente: dos dados preliminares divulgados pela Bayer, a estratégia antitrombótica baseada no rivaroxaban mostrou um aumento nas taxas de morte ou primeiro evento tromboembólico (11,4% vs. 8,8%), todas as causas de morte (6,8% vs 3,3%) e sangramento primário (4,2% vs. 2,4%) em comparação à terapia antiplaquetária. Portanto, isso confirmou que o uso de DOACs é contraindicado após o TAVI.

Um resumo dos principais ensaios clínicos e análise de subgrupo é relatado na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo dos principais ensaios clínicos e análise de subgrupo avaliando o desempenho clínico de novos anticoagulantes orais em pacientes com válvula cardíaca bioprotética ou mecânica.

4. Conclusões

Quanto a todas as grandes transformações que ocorrem na história humana, existe sempre um contraste entre as forças das mudanças, que prometem revolucionar o status quo anterior, e as forças da reação, que reagem contra elas com as certezas acumuladas ao longo dos anos.

A revolução prometida pelos novos anticoagulantes orais diretos no tratamento da terapia anticoagulante em pacientes submetidos a troca valvar provavelmente permanecerá inconclusiva. Os poucos estudos clínicos que comparam os DOACs com a Varfarina mostraram aumentar o risco de todas as causas de mortalidade, eventos tromboembólicos e sangramento em pacientes com MPV.

Além disso, um único ensaio clínico com um único DOAC não representa evidência robusta e clara para descartar uma estratégia terapêutica. Ademais, devemos considerar que nem todos os DOACs são iguais em termos de efetividade para diferentes indicações. Portanto, a terapia de anticoagulação a longo prazo com AVKs ainda é obrigatória no contexto da troca mecânica valvar.

Mesmo após a substituição valvular aórtica transcateter, os DOACs não mostraram uma vantagem sobre a Varfarina em termos de redução do risco de sangramento tromboembólico. Entretanto, a presença concomitante de fatores de risco tromboembólicos e hemorrágicos e a falta de dados robustos dificultam o estabelecimento da melhor estratégia antitrombótica nesse cenário.

Em pacientes com BPV, algumas observações obtidas por subanálise dos dados dos ensaios principais são encorajadoras. No entanto, na ausência de ensaios duplo-cegos dedicados confrontando DOACs ao AVK em termos de eficácia e segurança, há pouca evidência de tratamento com DOACs na prática clínica em pacientes com válvulas bioprostéticas.

Referências:

• Palmiero, G.; Melillo, E.; Rubino, A.S. “A Tale of Two Cities”: Anticoagulation Management in Patients with Atrial Fibrillation and Prosthetic Valves in the Era of Direct Oral Anticoagulants. Medicina 2019, 55, 437.

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