Tempo de leitura: [rt_reading_time] minutos.
Os seres vivos apresentam ritmos circadianos (~24 horas) autossustentáveis na fisiologia e comportamento de diversos sistemas do organismo. Estes ritmos são regulados por um “relógio” central localizado, nos seres humanos, no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo. Este é considerado o principal marcapasso circadiano da espécie humana.
A temperatura corporal central, o sono e o momento da produção de determinados hormônios, são regulados pelo NSQ. Ele também controla a temporização de “relógios” periféricos no fígado, coração e glândulas suprarrenais e, muitas vezes, num sistema de retroalimentação. O NSQ ajuda a manter a vigilância, produzindo um sinal de alerta durante o dia e manter o sono por um sinal reduzido à noite
O período humano de ritmo circadiano (tau) é de cerca de 24.2h.
O ciclo sono-vigília é o ritmo circadiano mais aparente nos seres humanos e os principais agentes sincronizadores deste relógio são: a luz (a mais determinante), atividade física e a melatonina.
A glândula pineal é uma glândula endócrina localizada superiormente ao colículo superior e atrás da stria medullaris, entre os corpos talâmicos posicionados lateralmente, entre os dois hemisférios, acima do aqueduto de Sylvius e abaixo do bordelete do corpo caloso. É uma estrutura epitalâmica pequena e única, situada dorsalmente à região caudal do diencéfalo. Ela é derivada de células neuroectodérmicas e, à semelhança da retina, desenvolve-se a partir de uma invaginação do teto da parede do terceiro ventrículo
A melatonina é um neurohormônio endógeno sintetizado a partir da serotonina e produzida na glândula pineal. Primeiramente, é N-acetilada, depois O-metilada para levar à N-acetil-5-metoxitriptamina ou melatonina, que é liberada diretamente para a circulação geral.
Os níveis de melatonina são baixos durante o dia, começam a aumentar logo após o início da escuridão, atingem níveis de pico na escuridão média e, em seguida, diminuem no final da noite para atingir níveis diurnos baixos pouco antes do início da luz. Sua secreção é inibida pela luz. Esta ação é mediada através de um sistema fotorreceptor em células ganglionares retinianas sensíveis à luz, contendo melanopsina. Estas, comunicam a presença de luz ao NSQ, através do trato retino-hipotalâmico (TRH).
A liberação circadiana de melatonina da glândula pineal e retina ajuda a coordenar ritmos circadianos e processos neuroendócrinos através da ativação de dois receptores acoplados a proteína G, MT1 e MT2. A melatonina endógena liberada da glândula pineal durante a noite pode fazer um retorno sobre o NSQ e ativar os receptores MT1 e MT2 para os ritmos circadianos locais, induzindo ao sono.
A administração exógena de melatonina também pode controlar o ritmo circadiano de sono-vigília, através dos receptores de melatonina localizados no NSQ.
Em vista das propriedades cronobióticas de ressincronização da melatonina, sua administração exógena cronometrada tem sido tentada para melhorar os distúrbios do sono associados a ritmos biológicos perturbados,e os agonistas dos receptores da melatonina foram concebidos para este fim.
Apesar de apresentar efeitos diretos e circadianos sobre o sono, não parece alterar a duração do sono.
A perda distal de calor, através do aumento da temperatura da pele, parece estar intimamente associada à indução do sono. A administração exógena de melatonina durante o dia, quando a melatonina é essencialmente ausente, imita os processos termofisiológicos endógenos que ocorrem à noite e induz a sonolência. Assim, o efeito facilitador do sono da melatonina pode estar relacionado com uma resposta hipotérmica mediada pela vasodilatação periférica.
Seu uso para distúrbios de sono é bem definido quando se trata de distúrbios do ritmo circadiano (avanço ou atraso de fase). Seu uso para insônia não faz parte do protocolo estabelecido pela Academia Americana de Medicina do Sono, mas a melatonina diminui a latência para o início do sono. Novos agonistas de receptores de melatonina também tem ação em receptores de serotonina (antagonistas 5HT2), com benefício em pacientes com depressão maior. O significado clínico dos receptores de melatonina em demência é fortemente apoiado por estudos histológicos post-mortem no hipocampo de pacientes com doença de Alzheimer, mostrando aumento de MT1 e diminuição à imunorreatividade de receptor MT2. Estudos sugerem um papel importante da melatonina e seus receptores na formação da memória. Portanto, um antagonista de receptores de melatonina pode levar a melhorias nas tarefas baseadas na memória e pode ser útil em um papel profilático ou terapêutico em pacientes mostrando sinais de Doença de Alzheimer.
Evidências sugerem um papel para melatonina na proteção contra a lesão de isquemia/reperfusão, apoptose e neurodegeneração (neuroproteção). Foi documentado que MT1 medeia vasoconstricção, enquanto MT2 medeia vasodilatação (Masana et al., 2002). Com isso, um potencial uso farmacológico da melatonina está na redução da pressão arterial.
Existe uma correlação direta relatada entre os níveis de melatonina no seu pico durante a noite e a máxima proliferação de células imunitárias (Carrillo-Vico et al., 2005). Ao contrário da melatonina, verificou-se que os glicocorticoides inibem a proliferação dos esplenócitos (Nelson e Demas, 1997). Uma vez que o pico da melatonina durante a noite e o pico de glucocorticoides durante o dia, foi observado que a razão para a variação na proliferação do esplenócito ao longo do dia foi devido a esta relação de oposição melatonina-glicocorticoide.
Ao nível celular, a melatonina e seus receptores estão preparados para influenciar a patologia do câncer. Os receptores MT1 medeiam o efeito oncostático da melatonina em modelos de câncer de próstata e mama. Curiosamente, os receptores MT1 podem ser constitutivamente ativos em células de câncer de mama, inibindo a proliferação de células cancerígenas. Como tal, agonistas de receptores MT1 seletivos podem ser eficazes no tratamento do câncer de mama e próstata, isoladamente ou como adjuvante para abordagens terapêuticas atualmente disponíveis.
Veja também: ‘Exosomas, nossos pequenos “mensageiros”, e a Apneia Obstrutiva do Sono. Qual a relação entre eles?‘
A melatonina parece desempenhar papéis fundamentais na regulação do sistema endócrino. Estes papéis incluem a regulação da liberação de GnRH (hormoônio liberador de gonadotrofina), secreção de ocitocina, a liberação da síntese de progesterona, a produção de cortisol e a promoção da produção de androgênio (Schaeffer e Sirotkin, 1995; Tamura et al. Al., 2009, 2008)
Embora a melatonina tenha sido identificada há mais de 50 anos, só recentemente os cientistas começaram a descobrir suas numerosas ações nos tecidos periféricos. Os muitos papéis da melatonina incluem a regulação dos ritmos circadianos, atuando como neurotransmissor ou hormônio que regula diversos sistemas de órgãos, e como antioxidante (Reiter et al., 2000, Tan et al., 1993). Algumas dessas ações são mediadas por seus receptores MT1 e MT2, enquanto outros são acreditados como independentes de receptores (Dubocovich e Markowska, 2005; Reiter et al., 2007).
Estes receptores tornaram-se alvos farmacológicos atrativos para a imunomodulação, a regulação de funções endócrinas, atividade circadiana, cardiovascular, pigmentação da pele, o crescimento do cabelo e o envelhecimento.
Assim, a ampliação do conhecimento da expressão, regulação, sinalização e função dos receptores da melatonina em células e tecidos periféricos pode ter um impacto na farmacoterapia de uma ampla gama de doenças.
Referências:
- Kryger et al. Atlas Clínico de Madicina do Sono. 2ª Ed. Editora. Elsevier 2015.
- Kryger et al. Principles and Practice of Sleep Medicine. 5a Ed.Editora Elsevier 2011.
- Berry et al. Fundamentals of Sleep Medicine. Ed. Elsevier 2012.
- Liu J et al. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol . 2016 ; 56: 361–383.
- Slominski RM et al. Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: Distribution and functions Mol Cell Endocrinol . 2012 April 4; 351(2): 152–166.
11 abr. 2024 
4 min. 
Assunto muito interessante. Ótimo texto!
Adorei!
Olá, tudo bem?
Fiquei com uma dúvida. Vi que a melatonina age na regulação da liberação de GnRH. Mas age inibindo este?