Menopausa, redução de hormônios femininos e insuficiência cardíaca: qual a relação?

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A insuficiência cardíaca afeta mais 40 milhões de pessoas em todo o mundo, cerca de 50% dos casos possuem fração de ejeção preservada (ICFEp) e levam a uma mortalidade anual entre 10 a 30%. Nesses casos há uma redução do relaxamento do ventrículo esquerdo (VE) provocando disfunção diastólica. Ainda pode ocorrer aumento da espessura das paredes do VE comprometendo o enchimento diastólico e levando a alteração do volume sistólico.

Insuficiência cardíaca

O protótipo do paciente com ICFEp é uma mulher, de mais idade, geralmente obesa. Homens também sofrem com a patologia, entretanto mulheres costumam ter mais hipertrofia de VE com uma cavidade ventricular menor, sendo assim tem maior performance sistólica que os homens.

Papel do estrogênio

Existem receptores de estrogênio nos corações femininos que podem atuar de forma protetora em relação a ICFEp. Estudos com reposição hormonal em mulheres pós menopausa mostraram que é possível reduzir em até 20% a massa ventricular em relação a mulheres que não fizeram a reposição. Em animais ooforectomizados a reposição de estrogênio melhorou a função diastólica.

A fisiopatologia da ICFEp ainda não está completamente compreendida, entretanto diversos estudos apontam que há uma heterogenicidade entre os pacientes e que o perfil de mulher após a menopausa pode indicar uma participação do declínio da produção de estrogênio nesse contexto.

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Sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA)

O SRAA está implicado na patogênese de diversas patologias cardíacas, como a hipertensão, a hipertrofia ventricular esquerda, no comprometimento do relaxamento cardíaco e na gênese de fibrose miocárdica. O sistema age de forma vasoconstrictora através da angiotensina e de forma a reter água e sódio pela aldosterona. A ativação do SRAA pode ainda gerar produção de radicais livres e inflamação. Todos esses mecanismos estão implicados na fisiopatologia da ICFEp.

Estudos mostram que a ativação do SRAA é mais marcada após a menopausa e que de alguma forma o declínio na produção de estrogênio poderia estar envolvido. A reposição de estrogênio reduz os níveis da enzima conversora de angiotensina (ECA), a atividade da angiotensina II e a responsividade e densidade dos receptores de angiotensina II.

O estrogênio ainda é capaz de estimular a produção de angiotensina no sentido de atuar com anti-inflamatório e antioxidante nas células endoteliais.

Por fim a reposição hormonal em mulheres reduz a atividade de SRAA de uma forma geral, podendo ter um impacto na prevenção da ICFEp. Entretanto potenciais diferenças entre sexos ainda não foram tão bem estudadas.

Peptídeo atrial natriurético (BNP)

O BNP pode ser produzido no coração, rins, na vasculatura ou mesmo no cérebro em resposta a determinados fatores. No átrio ele é produzido muito em resposta a distensão das câmaras cardíacas. Os níveis de BNP em mulheres jovens são bem maiores em relação a homens jovens, porém essa diferença de equipara após a menopausa.

Alguns estudos revelaram que a reposição hormonal em mulheres no climatério ou histerectomizadas aumentaram a produção de BNP. O BNP promove diurese, natriurese e vasodilatação, além de ter poder antifibrótico, anti-hipertrófico e anti-inflamatório. A produção aumentada do BNP pode ainda inibir a produção de angiotensina II.

Entretanto o efeito da maior produção do BNP deve ser melhor avaliado no tratamento da ICFEp, uma vez que trials com inibidores da neprelisina não produziram resultados positivos nesse contexto.

Matriz extracelular

A deposição de materiais na matriz extracelular (MEC) é componente importante na patogênese da ICFEp. A deposição desses materiais está relacionada ao aumento da espessura do VE contribuindo para a restrição do enchimento diastólico. O declínio na produção de estrogênio pode atuar de forma a aumentar a deposição de substâncias na MEC, principalmente o colágeno via uma menor atuação de metaloproteínases. Isso é visível na comparação de mulheres jovens com mulheres mais velhas.

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Disfunção renal

A disfunção renal também pode estar envolvida no aumento da espessura da parede do VE. O estrogênio evita a deposição de componentes da MEC no mesângio prevenindo a glomeruloesclerose. O estrogênio age via proteína quinase e na expressão da transcrição do fator AP-1 sugerindo assim que a administração de estrogênio poderia limitar a progressão da glomeruesclerose. Além disso a inibição da produção de angiotensina II também teria papel na redução da deposição de colágeno na MEC.

Radicais livres e inflamação

A produção de radicais livres (RL) é bem maior em mulheres pós menopausa. Acredita-se que o estrogênio exerça papel importante na regulação da produção de RL pelas mitocôndrias cardíacas. A produção e deposição de RL gera estresse oxidativo, vasoconstricção por depletar o óxido nítrico, inflamação e morte celular. O estrogênio age de forma positiva, de diversas maneiras na produção de óxido nítrico e na vasodilatação em diferentes partes do coração. A redução do estrogênio está ligada a maior produção de citocinas inflamatórias como o TNF-alfa, interleucina-6, entre outros.

Ainda em relação a inflamação, mulheres pós menopausa e obesas parecem estar mais predispostas a desenvolver ICFEp. O tecido adiposo é um grande tecido hormonal, produzindo substâncias pró e anti-inflamatórias como a leptina e adiponectina. Quando aumentado o tecido adiposo age de maneira a produzir um estado inflamatório capaz de causar doenças cardiovasculares em geral. O tecido adiposo poderia estimular ainda o sistema adrenérgico a atuar de maneira negativa no coração. O estrogênio poderia atuar na queima de gordura reduzindo o tecido adiposo, porém os mecanismos da atuação no estrogênio nesse contexto ainda não são claros.

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Conclusão

Existem diversas frentes onde o estrogênio poderia atuar em relação a patogênese da ICFEp. Diversos mecanismos fisiopatológicos podem ser empregados em estudos controlados em relação a reposição hormonal e a prevenção de doenças cardiovasculares. O estrogênio tem um potencial enorme a ser explorado, entretanto apenas estudos controlados comprovando sua eficácia poderiam sacramentá-lo como terapêutica padrão.

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Referências bibliográficas:

  • Sabbatini AR, Kararigas G. Menopause-Related Estrogen Decrease and the Pathogenesis of HFpEF. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar, 75 (9) 1074-1082.
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