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Milvexian, um novo anticoagulante

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Os anticoagulantes orais são a principal forma de prevenção e tratamento de tromboembolismos venosos (TEV) e arteriais e, cada vez mais, os anticoagulantes orais diretos (DOACS) têm substituído os inibidores da vitamina K. Porém, ainda há diversos casos de não uso ou uso em subdoses por medo do risco de sangramento, principalmente em pacientes com fibrilação atrial.

Sendo assim, foi feito um estudo para testar um novo anticoagulante chamado milvexian, que atua de forma diferente dos DOACS atualmente em uso, inibindo o fator XIa. Pacientes com deficiência congênita do fator XI têm risco menor de TEV e AVC isquêmico e raramente têm sangramento espontâneo e talvez esta nova medicação consiga prevenir eventos embólicos com menor ocorrência de sangramento.

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Milvexian, um novo anticoagulante

Métodos do estudo e população envolvida

A hipótese era de que o milvexian reduziria TEV em 10 a 14 dias, com ocorrência máxima de eventos em 30% dos pacientes. Foi um estudo de fase 2 que randomizou pacientes de alto risco para TEV para receber milvexian ou enoxaparina e os pacientes elegíveis eram os submetidos a artroplastia total de joelho eletiva, unilateral, com mais de 50 anos, estáveis em relação a suas doenças de base e candidatos a profilaxia com anticoagulante. Essa população foi escolhida pois tem alta incidência de TEV e a trombose é facilmente diagnosticada por exame de venografia.

Os principais critérios de exclusão eram contraindicação à enoxaparina (clearence de creatinina < 30 ml/kg/m2), disfunção hepática importante, TEV prévio, uso de outro antitrombótico além de aspirina ou impossibilidade de realização de venografia.

Os pacientes foram randomizados em sete grupos em uma razão 1:1:1:1:1:1:2 para milvexian nas doses de 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg 2x ao dia, 25 mg ou 200 mg 1x ao dia e enoxaparina 40 mg 1x ao dia respectivamente. A medicação era iniciada 12 a 24 horas antes da cirurgia e mantida por 10 a 14 dias após.

O desfecho primário foi TEV assintomático (detectado por venografia unilateral obrigatoriamente realizada em 10 a 14 dias após a cirurgia) ou sintomático (trombose com sintomas na perna operada ou embolia pulmonar) ou morte por qualquer causa.

O principal desfecho de segurança foi sangramento de qualquer gravidade, definido como desfecho composto de sangramento maior, sangramento clinicamente relevante e sangramento menor.

Os pacientes eram avaliados 30 dias antes da cirurgia, no momento da randomização e nos dias 1, 4 e 7 (se ainda estivessem internados), entre os dias 10 e 14 e com 6 semanas. Durante o uso da medicação foram dosados o tempo de protrombina (TP) e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa).

Resultados

De 2019 a 2021 foram randomizados 1.241 pacientes de 18 países. As características de base dos grupos eram semelhantes e a aderência à medicação foi maior que 80%. Durante avaliação inicial de segurança, foi visto que pacientes com dose de milvexian de 25 mg 1x ao dia apresentaram 25% de ocorrência de TEV (critério pré-especificado de não eficácia) e este grupo passou a tomar 50 mg 1x ao dia.

O desfecho primário ocorreu em 21% dos pacientes em uso de 25 mg da medicação 2x ao dia, 11% em uso de 50 mg 2x ao dia, 9% em uso de 100 mg 2x ao dia e em 8% em uso de 200 mg 2x ao dia. Esses resultados mostram uma relação dose-resposta, com maior dose relacionada a menor número de eventos. No geral, pacientes que fizeram uso da medicação 2x ao dia, tiveram 12% de TEV.

Já quando fizeram uso apenas 1x ao dia, TEV ocorreu em 25% com uso de 25 mg, 24% com 50 mg e 7% com 200 mg, também com relação dose-resposta presente. No grupo enoxaparina, TEV ocorreu em 21% dos pacientes. Três pacientes apresentaram embolia pulmonar, sendo 1 no grupo enoxaparina e 2 no grupo milvexian.

Saiba mais: Hemorragia intracraniana em pacientes que tomam anticoagulantes orais

Em relação ao desfecho de segurança, a taxa de sangramento foi semelhante, com 4% em cada grupo. A maioria foi sangramento menor relacionado ao sítio cirúrgico. Ocorreu um sangramento maior no grupo enoxaparina e nenhum no grupo milvexian. Houve aumento do TTPa, sem alteração do TP, no grupo milvexian de forma proporcional a dose utilizada e sem relação do valor com os sangramentos ocorridos. No grupo enoxaparina não houve alteração do TTPa ou do TP.

Conclusão

Este trabalho mostrou que o milvexian, inibidor do fator XIa, é eficaz em prevenir TEV, de forma dose dependente e uso de doses maiores (a partir de 100 mg ao dia) parece ser melhor inclusive que a enoxaparina, sem aumento da taxa de sangramento.

Porém, foi estudo pequeno e não cego e mais estudos são necessários para confirmar esses resultados e começarmos a usar essa medicação promissora em nossa prática clínica.

Referências bibliográficas:

  • Weitz JI, et al. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Nov 15. doi: 10.1056/NEJMoa2113194.
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