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MONEM é uma nova doença desmielinizante?

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Com o passar dos anos e o avanço médico/tecnológico, vemos doenças que antes pertenciam a um grupo ganharem título de entidade nosológica. Foi assim com a Neuromielite óptica, que por tempos era tida como uma variante da Esclerose Múltipla (EM), esse status foi modificado após a descoberta do papel do anticorpo antiaquaporina 4 na doença.

Agora é a vez da NMOSD “perder” um subgrupo. Anticorpos contra a glicoproteína da mielina do oligodendrócitos (MOG-IgG) foram encontrados em alguns casos diagnosticados previamente como desordens do espectro da neuromielite óptica soronegativa (NMOSD). O MOG-IgG permitiu a identificação de um subgrupo com curso clínico distinto de pacientes com NMOSD que são soropositivos para anticorpos anti-aquaporina-4-IgG.

O MOG-IgG está associado a um fenótipo clínico mais amplo, não limitado ao NMOSD, com a maioria dos casos apresentando neurite óptica (NO), encefalite com lesões desmielinizantes do cérebro e/ou mielite. Portanto, os autores propuseram o termo Neurite Óptica, Encefalite e Mielite associadas a MOG-IgG (MONEM). Dependendo das características clínicas, esses pacientes podem atualmente ser diagnosticados com NMOSD, encefalomielite disseminada aguda, esclerose múltipla pediátrica, mielite transversa (MT) ou NO.

Com ensaios específicos baseados em células, o MOG-IgG está emergindo como um potencial biomarcador de distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central. Um dos estudos que constam nas referências bibliográficas deste artigo revisou o crescente corpo de evidências no MONEM, enfocando seus aspectos clínicos.

Do ponto de vista patológico, existem diferenças marcantes entre os grupos MOG-IgG e AQP4-IgG. Enquanto a característica patológica do AQP4-IgG NMOSD é dano astrocítico, com perda secundária de oligodendrócitos e desmielinização, nenhuma evidência de astrocitopatia foi relatada em casos de MOG-IgG.

Características Clínicas

Dois grupos independentes relataram achados semelhantes em relação aos fenótipos clínicos associados ao MONEM:

  • Neurite Óptica foi o principal fenótipo (41-63%)
  • Mielite Longitudinalmente Extensa (29-31%)
  • Neuromielite Óptica (6-24%)
  • Encefalomielite ( 2–6%)

Enquanto em pacientes com AQP4-IgG, os fenótipos relatados foram:

  • Neuromielite Óptica em 60%
  • Mielite Longitudinalmente Extensa em aproximadamente 30%
  • Nuerite Óptica em aproximadamente 10%

Curiosamente, a apresentação monofásica com NO e MT ocorrendo durante o mesmo ataque, que se assemelha ao caso original de NMO descrito por Devic em 1894, é provavelmente mais comum no MONEM do que no NMOSD AQP4-IgG.

O primeiro ataque de MT ou NO pode ser grave. O envolvimento do tronco cerebral também é visto no MONEM. A síndrome de área postrema (náuseas, vômitos ou soluços persistentes), que é geralmente considerada um ataque típico de NMOSD (freqüência em torno de 40%), foi relatada em 6–15% dos pacientes soropositivos para IgG-MOG.

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Na maior coorte de pacientes soropositivos para IgG-MOG publicada até o momento, a ADEM (ou um episódio semelhante à ADEM) foi relatada como a apresentação inicial em 18%, com a maioria desses ataques ocorrendo na faixa etária pediátrica. Mais recentemente, a encefalite cortical foi descrita em pacientes positivos para MOG-IgG, enquanto este fenótipo não foi descrito em AQP4-IgG NMOSD.

Finalmente, o MOG-IgG também foi relatado como positivo em um subgrupo de pacientes diagnosticados com EM. No entanto, seus quadros clínicos eram na verdade atípicos para EM: ataques graves de mielite, NO e/ou síndromes do tronco cerebral, com falha em várias drogas modificadoras da doença. Portanto, é provável que o diagnóstico neste subgrupo seja revisado para MONEM, em vez de EM, apesar do fato de que eles cumpriram os critérios de RNM para EM.

Curso da Doença

Um pródromo infeccioso anterior foi relatado em 47% dos casos. Há relatos de mielite longitudinalmente extensa após infecção por influenza, apresentação de ADEM anti-MOG-IgG após mononucleose infeciosa e também relatos de dois casos após vacinação.

Séries diferentes, com tempos médios de acompanhamento variando de 12 a 24 meses, sugerem uma proporção maior de ataques únicos no MONEM (41–70%) do que no NMOSD AQP4-IgG (7–29%). No entanto, as recidivas ocorrem em pacientes soropositivos para IgG-MOG, mas o número de recaídas é geralmente menor neste grupo. Com o acompanhamento a longo prazo, a proporção de pacientes com um único ataque é provavelmente reduzida.

Pröbstel et al. relataram que o tempo mediano até um segundo ataque foi maior em pacientes soropositivos para IgG-MOG (11,3 anos) do que em pacientes soropositivos para AQP4-IgG (3,2 anos) ou com soronegativa dupla (3,4 anos). Na série de Jarius et al., o tempo médio entre o primeiro e o segundo ataques em pacientes soropositivos para IgG-MOGs foi de cinco meses, embora o intervalo possa ser maior (mais de 12 meses em oito pacientes e até 492 meses em um paciente).

Achados radiológicos

Na ressonância magnética do cérebro, as lesões envolvendo a substância cinzenta profunda e as lesões adjacentes ao quarto ventrículo foram mais frequente em AQP4-IgG NMOSD do que em MONEM. Na ressonância magnética de orbita, edema na “cabeça” do nervo óptico, comprometimento retrobulbar e aumento de contraste dos nervos ópticos com realce perineural foram significativamente mais freqüentes em NO associado ao MONEM do que com NMOSD AQP4-IgG, enquanto o envolvimento quiasmático foi mais freqüente em pacientes com AQP4 -IgG.

Em relação à RM da medula espinhal, enquanto os pacientes com AQP4-IgG geralmente apresentam lesão cervical (com ou sem envolvimento do tronco encefálico) e lesões torácicas, os pacientes com MOG-IgG podem apresentar lesões do cordão inferior, incluindo o cone medular. Tal como acontece com AQP4-IgG NMOSD, nem todos os casos de MT associados a MOG-IgG são extensos longitudinalmente. Uma pequena proporção (7%) de pacientes soropositivos para IgG-MOG foi relatada como apresentando mielite curta após um episódio inicial de LETM, isolado no início da doença, ou após episódios anteriores de NO (que inicialmente poderiam sugerir EM).

Prognóstico

A recuperação de ataques geralmente é relatada como melhor no MONEM do que no NMOSD positivo para AQP4-IgG.

Tratamento

O tratamento de crises agudas geralmente inclui metilprednisolona oral ou intravenosa (IVMP), plasmaférese, imunoglobulina intravenosa (IVIg) e ciclofosfamida. O maior desafio é o manejo a longo prazo, uma vez que as opções farmacológicas disponíveis para NMOSD (corticosteroides, agentes imunossupressores, rituximabe e plasmaférese) não foram especificamente avaliadas no subgrupo de pacientes com MONEM.

Na verdade, ainda é incerto se todos os pacientes do MONEM precisam de tratamento a longo prazo, dada a possibilidade de um curso monofásico, a taxa de recaída geralmente menor e a recuperação geralmente boa após os ataques em resposta ao tratamento agudo. Por outro lado, o tratamento com drogas imunossupressoras por pelo menos três meses após o início do ataque tem sido associado à redução do risco de uma segunda recaída.

Quanto ao tratamento crônico, parece que os medicamentos imunossupressores de primeira linha podem reduzir o número de recaídas em uma proporção considerável de pacientes. O MOG-IgG foi encontrada em um subconjunto de pacientes com o fenótipo inflamatório recidivado de NO, que responde aos corticosteroides, esses pacientes geralmente podem ser tratados com um regime oral de baixa dose.

Alguns autores propõem que o NMOSD seronegativo para AQP4-IgG seja tratado com azatioprina como terapia inicial, com escalonamento para micofenolato ou rituximabe, conforme necessário, se a mesma abordagem válida para o MONEM ainda está por ser determinada.

Enquanto MONEM pertence ao grupo de desordens desmielinizantes, que inclui EM, tem algumas características de autoimunidade, como a produção de autoanticorpos visto também em NMOSD AQP4-IgG-soropositivo; portanto, sua resposta às terapias de EM é imprevisível. Muitas terapias de EM podem, na verdade, exacerbar o NMOSD positivo para AQP4-IgG, como foi relatado para os beta-interferons, natalizumabe e fingolimod. A mitoxantrona e o natalizumabe não conseguiram reduzir as recaídas em pacientes com MOG-IgG.

Atualmente, resta determinar se o curso da doença (isto é, ataque único ou recidivas adicionais), títulos mais elevados ou persistência de IgG-MOG podem prever a necessidade de terapia a longo prazo. Próximos ensaios terapêuticos de NMOSD devem inscrever ou estratificar pacientes de acordo com a presença ou ausência de AQP4-IgG e MOG-IgG.

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Autor:

Referências:

  • dos Passos, Giordani Rodrigues, Luana Michelli Oliveira, Bruna Klein da Costa, Samira Luisa Apostolos-Pereira, Dagoberto Callegaro, Kazuo Fujihara, and Douglas Kazutoshi Sato. “MOG-IgG-Associated Optic Neuritis, Encephalitis, and Myelitis: Lessons Learned From Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.” Frontiers in neurology 9 (2018): 217.
  • Jarius S, Ruprecht K, Kleiter I, Borisow N, Asgari N, Pitarokoili K, et al. MOG- IgG in NMO and related disorders: a multicenter study of 50 patients. Part 2: epidemiology, clinical presentation, radiological and laboratory features, treatment responses, and long-term outcome. J Neuroinflamm (2016) 13:280. doi:10.1186/s12974-016-0718-0
  • Kitley J, Waters P, Woodhall M, Leite MI, Murchison A, George J, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligo- dendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study. JAMA Neurol (2014) 71:1–8. doi:10.1001/jamaneurol.2013.5857
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  • van Pelt ED, Wong YYM, Ketelslegers IA, Hamann D, Hintzen RQ. Neuromyelitis optica spectrum disorders: comparison of clinical and magnetic resonance imaging characteristics of AQP4-IgG versus MOG-IgG seroposi- tive cases in the Netherlands. Eur J Neurol (2015) 23(3):580–7. doi:10.1111/ ene.12898

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