Desde o surgimento dos primeiros relatos de casos de infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2, associado à pandêmica síndrome de Covid-19, inúmeros questionamentos emergiram frente a gradual compreensão da fisiopatologia dos quadros moderados a graves da doença. Uma das questões envolve a hipótese de que “o papel significativo dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 na exacerbação da Covid-19 pode representar um risco real para a ocorrência do fenômeno Antibody-dependent enhancement (ADE) frente às estratégias de vacinação e terapia com anticorpos monoclonais”. A experiência científica prévia com outros tipos virais como o Vírus Sincicial Respitatório (VSR), vírus do sarampo, vírus da dengue, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus Ebola, influenza e o SARS-CoV (~80% de identidade genômica com SARS-CoV-2) indicam que o fenômeno ADE é possível em infecções virais e levaram ao encerramento dos ensaios clínicos com propostas vacinais (Karthik et al., 2020; Lee et al. 2020, Wen et al., 2020; Sánchez-Zuno et al., 2021). 

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Mas o que consiste o efeito ADE? 

A ADE pode ser definida como a intensificação da síndrome infecciosa decorrente de novas exposições aos antígenos do patógeno (previamente infectante ou via vacinação) de uma forma dependente dos anticorpos, não neutralizantes ou subneutralizantes, induzidos em cada novo contato. Tais anticorpos são capazes de se ligar à partícula viral mas não bloqueiam ou permitem a eliminação da infecção, ao contrário, facilitam a infecção viral de células fagocíticas sem a indução de endocitose via ACE2 (Lee et al. 2020). Esses mecanismos podem induzir a apoptose de células imunes levando ao desenvolvimento de linfopenia de células T e à cascata inflamatória (a tempestade de citocinas). 

A ADE é categorizada em dois tipos baseados nos mecanismos moleculares envolvidos. São eles:

• ADE via infecção: as maiores taxas de infecção de células alvo ocorrem de forma dependente de anticorpos mediada pela interação da porção Fc com seus receptores (FcR), especialmente via Fc gamma RIIa, expressos em monócitos e macrófagos. Um dos exemplos melhores descritos ocorre com a dengue, cuja manifestação clínica é intensificada na exposição repetitiva ao patógeno de sorotipo distinto que exibem reações imunes cruzadas, levando a síndromes subsequentes graves, com piores prognósticos. Isto é, os anticorpos não neutralizantes induzidos por infecções primárias apresentam reação cruzada com outros sorotipos, exibem baixo ou nulo efeito protetor e servem como facilitadores à infecção celular, com consequente prejuízo à homeostase imune na resposta à infecção; 
• ADE via ativação imune: a síndrome intensificada por esse mecanismo está relacionada às excessivas funções efetoras mediadas pela porção Fc e à formação de complexos imunes, ambas dependentes de anticorpos. Esses anticorpos não neutralizantes leva à exacerbação da síndrome clínica, via ativação local de monócitos, macrófagos, neutrófilos, células dentríticas e células natural killer e marcadores inflamatórios, com desregulação da ativação imune, apesar do potencial efeito de eliminação viral e debris. O depósito de imunocomplexos pode ocorre em vias aéreas e ativar as vias de citocinas e complemento, resultando em inflamação, obstrução de via aérea e, em casos graves, à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Tal fenômeno têm sido bem descrito em infecções por VSR e sarampo. 

O efeito ADE em infecções respiratórias é incluído em uma categoria superior denominada “doença respiratória agravada” (do inglês enhanced respiratory disease, ERD), a qual também inclui mecanismos não dependentes de anticorpos como cascatas de citocinas, morte celular e ativação da imunopatologia mediada por células. As ERDs ocorrem com manifestações clínicas graves resultantes de infecções virais associadas a intervenções médicas, especialmente vacinas. Como citado, as apresentações clínicas semelhantes podem ocorrer também como resultado de infecções naturais repetitivas. Tanto ADE quanto ERD têm sido descritas em infecções in vitro e in vivo por SARS-CoV e MERS-CoV. 

Adicionalmente, sugere-se que as formas graves da Covid-19, assim como a síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C), por transmissão humoral materna, podem estar relacionadas com os efeitos do Antibody-dependent enhancement (ADE) (Ricke, 2021). Tais correlações ainda estão sob investigação. 

ADE e o vírus SARS-CoV-2

A extensão possível para o papel da ADE na imunopatologia da Covid-19 está sob investigação. E o que temos descrito até o momento sobre tal possibilidade? Alguns autores já descreveram que determinadas imunoglobulinas IgG anti-espícula S viral e a porção RDB de SARS-CoV-2, produzidas após a infecção viral, apresentam baixos níveis de fucosilação nos domínios Fc, um fenótipo relacionado à maior afinidade pelos receptores Fc gamma RIIa, podendo significar a maior indução de citotoxicidade e piores manifestações sindrômicas. Larsen et al. (2021) descreveram a presença desses tipos de anticorpos em pacientes com Covid-19 e com evolução para a SDRA, e em menores níveis em pacientes assintomáticos ou com infecções leves. O papel dos níveis de fucosilação em imunoglobulinas e os efeitos para a Covid-19 ainda seguem em investigação. Adicionalmente, o vírus SARS-CoV-2 não têm infecção produtiva em macrófagos, e a ocorrência de ADE provável na Covid-19 parece estar relacionada com a formação de complexos imunes que levam à ativação excessiva da cascata imune no tecido pulmonar. 

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Os desafios das terapias com anticorpos convalescentes, monoclonais e vacinação envolvem justamente a não indução de imunoglobulinas não neutralizantes com afinidade por receptores Fc gamma RIIa ou a formação de imunocomplexos. Em um dos poucos estudos sobre o assunto até o momento, Clark et al., (2021) descreveram a transfusão passiva de anticorpos convalescentes em altos níveis e com atividade neutralizante, dos tipos IgG, IgA e IgM anti-S, e a ausência de efeitos ADE subsequente pós-transfusional. Tais achados reforçam a ausência de ocorrência do fenômeno ADE nesse tipo de tratamento. 

O risco de ADE ou ERD para as vacinas anti-SARS-CoV-2 

Os estudos sobre tais possibilidades têm sido recentemente publicados e as respostas ainda são controversas, alguns autores discursam sobre exemplos por outros vírus e o que se conhece atualmente sobre a imunopatologia do SARS-CoV-2. Ricke (2021) considera que há potencial possibilidade que o efeito ADE ocorra após infecção natural por SARS-CoV-2, após tratamento com anticorpos convalescentes ou após vacinação anti-Covid-19. Tal autor defende a hipótese de que tais riscos independem das estratégias vacinais utilizadas ou dos estímulos antigênicos específicos. Sánchez-Zuno et al. (2021) relembram que a estrutura da espícula S de SARS-CoV-2, assim como outros componentes virais, apresenta certa identidade genômica com outros coronavírus (SARS-Cov, MERS, HKU1, OC43, NL63 e 229E), os quais comprovadamente induzem o fenômeno molecular ADE e os efeitos clínicos sindrômicos subsequentes. Até mesmo infecções prévias por outros coronavírus poderiam gerar anticorpos não neutralizantes com reação cruzada ao SARS-CoV-2 e explicar as formas grave da Covid-19 em alguns pacientes, à semelhança do que ocorre na dengue. Por outro lado, recordam que diversos casos de Covid-19 grave também exibiram altos níveis precoces de resposta via IgG neutralizantes concomitantemente com a produção de IgM, o que sugere não somente o possível papel dos anticorpos não-neutralizantes nos piores prognósticos da doença. E reforçam que há estudos que já descreveram o fenômeno ADE como também correlacionado com a presença de IgG anti-S. 

Definitivamente, estudos adicionais ainda são necessários para melhor descrever o papel do Antibody-dependent enhancement (ADE) na Covid-19 e suas implicações. Continuamos em um período precoce para maiores conclusões. Outros detalhes sobre o assunto podem ser verificados nas referências abaixo. 

Referências bibliográficas:

• Clark NM, Janaka SK, Hartman W, Stramer S, Goodhue E, Weiss J, Evans DT, Connor JP. Anti-SARS-CoV-2 IgG and IgA antibodies in COVID-19 convalescent plasma do not facilitate antibody-dependent enhance of viral infection. bioRxiv [Preprint]. 2021 Sep 14:2021.09.14.460394. doi: 10.1101/2021.09.14.460394
• Karthik K, Senthilkumar TMA, Udhayavel S, Raj GD. Role of antibody-dependent enhancement (ADE) in the virulence of SARS-CoV-2 and its mitigation strategies for the development of vaccines and immunotherapies to counter COVID-19. Hum Vaccin Immunother. 2020 Dec 1;16(12):3055-3060. doi: 10.1080/21645515.2020.1796425
• Larsen MD, de Graaf EL, Sonneveld ME, Plomp HR, Nouta J, Hoepel W, Chen HJ, Linty F, Visser R, Brinkhaus M, Šuštić T, de Taeye SW, Bentlage AEH, Toivonen S, Koeleman CAM, Sainio S, Kootstra NA, Brouwer PJM, Geyer CE, Derksen NIL, Wolbink G, de Winther M, Sanders RW, van Gils MJ, de Bruin S, Vlaar APJ; Amsterdam UMC COVID-19; biobank study group, Rispens T, den Dunnen J, Zaaijer HL, Wuhrer M, Ellen van der Schoot C, Vidarsson G. Afucosylated IgG characterizes enveloped viral responses and correlates with COVID-19 severity. Science. 2021 Feb 26;371(6532):eabc8378. doi: 10.1126/science.abc8378
• Lee WS, Wheatley AK, Kent SJ, DeKosky BJ. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol. 2020 Oct;5(10):1185-1191. doi: 10.1038/s41564-020-00789-5
• Ricke DO. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies. Front Immunol. 2021 Feb 24;12:640093. doi: 10.3389/fimmu.2021.640093
• Sánchez-Zuno GA, Matuz-Flores MG, González-Estevez G, Nicoletti F, Turrubiates-Hernández FJ, Mangano K, Muñoz-Valle JF. A review: Antibody-dependent enhancement in COVID-19: The not so friendly side of antibodies. Int J Immunopathol Pharmacol. 2021 Jan-Dec;35:20587384211050199. doi: 10.1177/20587384211050199
• Wen J, Cheng Y, Ling R, Dai Y, Huang B, Huang W, Zhang S, Jiang Y. Antibody-dependent enhancement of coronavirus. Int J Infect Dis. 2020 Nov;100:483-489. doi: 10.1016/j.ijid.2020.09.015

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