O uso de Donanemabe no tratamento da Doença de Alzheimer precoce

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Recentemente foi publicado na New England Journal of Medicine, renomada revista médica norte-americana, um ensaio clínico fase 2 multicêntrico, randomizado, duplo-cego que avalia segurança, efeitos adversos e eficácia do donanemabe, um anticorpo IgG1 humanizado direcionado especificamente para os epítopos dos peptídeos beta amiloides presentes em placas amiloides estabelecidas no cérebro, o acúmulo de tais placas é conhecidamente um evento precoce na Doença de Alzheimer, que supostamente leva à neurodegeneração com consequências funcionais e cognitivas características da patologia.

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O uso de Donanemabe no tratamento da Doença de Alzheimer precoce

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Características do estudo

Foram aprovados no critério de eligibilidade 257 pacientes entre 60 a 85 anos com Doença de Alzheimer sintomática precoce, que levava em consideração doença precoce, doença moderada com Escore Mini-Mental entre 20 a 28 e exames de PET scan com evidência de deposição de proteína TAU no cérebro até um limite pré-estabelecido (substância esta envolvida na formação da placa amiloide). Destes, de forma randomizada, 131 participantes foram designados para receber donanemabe intravenoso 700 mg nas 3 primeiras doses e 1.400 mg nas doses subsequentes, a cada 4 semanas por 72 semanas. Os 126 participantes restantes receberam placebo.

O desfecho primário do estudo foi avaliar a mudança na pontuação da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer Integrada (IARDS) do início ao fim das 72 semanas do estudo (Quanto maior o valor, melhor o padrão neurológico do indivíduo analisado). Os desfechos secundários principais foram a mudança na pontuação na Escala de Pontuação de Demência Clínica (CDR-SB), no Inventário das Atividades do Dia a dia do Estudo Instrumental Cooperativo da Doença de Alzheimer (ADAS-COG) e no Minimental.

A mudança no escore IARDS após 72 semanas (desfecho primário) foi uma queda de 6,86 pontos no grupo de participantes que utilizou o Donanemabe contra 10,06 pontos nos participantes que utilizaram placebo (3,2 pontos de diferença com um intervalo de confiança entre 0,12 e 6,27 – 95%, P = 0,04). Não houve diferença com significância estatística entre os grupos na análise dos desfechos secundários e não foram evidenciadas diferenças em efeitos colaterais adversos severos ou incidência de morte entre os grupos.

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Em outro aspecto do ensaio, percebeu-se uma redução de 85,06 centiloides maior das placas amiloides no grupo donanemabe em relação ao grupo placebo (-84,13 vs 0,93) após 72 semanas. Considerando a pequena variação no escore IARDS entre os grupos (era almejada uma diferença de ao menos 50% de redução do padrão neurológico), não foi possível determinar a significância clínica deste achado. Além disso, não houve diferença significativa entre os grupos na quantidade de proteína TAU detectada no PET scan após 72 semanas. A ausência de efeito efetivo na quantidade total de TAU leva a questionar o quanto, de fato, a terapia direcionada para redução de proteínas beta amiloides afeta a progressão da doença.

Por fim, percebeu-se um maior decréscimo no volume cerebral total e maior acréscimo no volume ventricular no grupo donanemabe. Achado este paradoxal e que exige maior investigação.

Conclusão

O uso de donanemabe no tratamento da Doença de Alzheimer precoce resultou em modesta redução do declínio cognitivo e funcional dos participantes em relação ao placebo, sem diferença significativa em eventos adversos. Porém, a meta de desempenho previamente almejada não foi alcançada e ensaios clínicos maiores e mais longos serão necessários para estudo da eficácia e segurança. Além disso, foram observadas anormalidades no estudo das placas beta amiloides entre os grupos que demandam maior investigação e levam a questionar a terapia direcionada.

Autor(a):

Referências bibliográficas:

  • Mintun MA, Lo AC, Evans CD, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, Shcherbinin S, Sparks J, Sims JR, Brys M. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal Of Medicine. 2021;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708.
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