Oftalmopatia de Graves: o que sabemos sobre o novo medicamento aprovado pelo FDA?

A oftalmopatia de Graves é uma doença autoimune caracterizada por inflamação progressiva e dano de tecidos oculares e orbitários.

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A oftalmopatia de Graves é uma doença autoimune caracterizada por inflamação progressiva e dano de tecidos oculares e orbitários. A prevalência ajustada para a idade nos EUA é de 0.25%. A doença ocular tireoidiana causa expansão da gordura retrorbitária e do músculo extraocular, sendo mediada primariamente pela regulação positiva do receptor do fator de crescimento semelhante a insulina tipo 1 nos fibroblastos orbitários. Os pacientes podem evoluir para proptose, diplopia e perda visual em casos graves.

Atualmente existem poucos tratamentos não invasivos que melhorem a proptose e a diplopia. Os guidelines europeus mais recentes recomendam uma dose cumulativa de 4,5 a 5 g de metilprednisolona intravenosa por 12 semanas para maior parte dos pacientes com doença ativa moderada a grave.

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Apesar da maioria dos artigos mostrar que a metilprednisolona venosa está associada a redução da inflamação, a dose, tempo e duração da terapia variam na literatura, sendo um desafio comparar resultados clínicos, particularmente nos desfechos progressivos de proptose e diplopia. Um redução de 2 mm na proptose e uma melhora de 1 grau na diplopia são considerados clinicamente significativos nos trials.

No início de 2020, o Teprotumumab passou a ser o primeiro tratamento aprovado pelo FDA para doença tireodiana ocular. Teprotumumab, um anticorpo monoclonal humano, inibe a atividade do receptor do fator de crescimento semelhante a insulina do tipo 1 e reduz a sinalização patogênica na doença. Dois trials randomizados, controlados, duplo cegos, de pacientes com doença tireoidiana ocular moderada a grave demonstraram que o teprotumumab foi associado a redução da inflamação clinicamente significativa da inflamação, proptose e diplopia em 24 semanas.

Oftalmopatia de Graves O que sabemos sobre o novo medicamento aprovado pelo FDA

Análise recente

Um estudo publicado na JAMA Ophthalmology em fevereiro de 2022 avaliou a melhora na proptose e diplopia com o regime de tratamento com metilprednisolona venosa mais recomendado na literatura e comparou esses resultados com teprotumumab e placebo em pacientes com doença moderada a grave.

Foram incluídos os dois estudos que comparam teprotumumab e placebo. Somente estudos que incluíram pacientes usando de 4,5 a 5 g de metilprednisolona intravenosa por 12 semanas e que reportavam pelo menos 1 desfecho de interesse (melhora da proptose ou da diplopia) foram incluídos. A resposta a diplopia é definida como 1 grau ou mais de redução de acordo com a escala de Bahn-Gorman (0= sem diplopia; 1=intermitente; 2=inconstante; 3 =constante). Pacientes sem diplopia no exame base foram excluídos. Os desfechos foram acessados na semana 24 para o teprotumumab e na semana 12 para a metilprednisolona e o placebo.

No total foram incluídos 12 estudos usando metilprednisolona, 7 estudos controlados e randomizados e o resto observacional (11 reportaram desfecho em relação a proptose e 4 em relação a diplopia). Os 2 estudos de teprotumumab incluídos eram controlaos, duplo cegos e multicêntricos realizados na europa e nos EUA. A duração dos sintomas nos estudos eram de 1 ano ou menos, a proptose no exame basal variou de 17 a 24 mm e a proporção de pacientes com diplopia de 35 a 100%.

A análise demonstrou com o tratamento com metilprednisolona uma redução de 0,80 mm na proptose e de 50% na diplopia na semana 12. O teprotumumab foi associado a uma alteração estatisticamente maior na proptose se comparado com a metilprednisolona. A metilprednisolona foi associada a maior resposta da diplopia quando comparado ao placebo (OR 2,69). O teprotumumab mostrou resposta para diplopia ainda melhor se comparado com a metilprednisolona (OR 2,32).

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O estudo conclui que o teprotumumab está associado a melhora maior no baseline de proptose e diplopia se comparado a metilprednisolona. O estudo chama atenção também para a necessidade de se estabelecer a eficácia da metilprednisolona X placebo já que não existem trial placebo controlados com o regime avaliado.

O tratamento com metilprednisolona foi associada a melhoras marginais na proptose, não significativas clinicamente ou diferentes do placebo. Apesar da resposta de diplopia ter sido diferente na metilprednisolona X placebo, a magnitude não foi tão robusta quanto na reportada com teprotumumba X placebo. Esse estudo concorda com análises prévias com outros regimes esteroides.

Uma metanálise de Tu et al mostrou que os glicocorticoides não demonstraram melhora importante na proptose se comparado com outras monoterapias (ex: micofenolato de mofetil). O estudo randomizado da EUGOGO usando 3 doses de metilprednisolona (2,25, 4,98, ou 7,47 g por 12 semanas) em pacientes com doença moderada a grave observaram melhora na inflamação e qualidade de vida com a maior dose, mas nenhuma delas mostrou melhora considerável na proptose e diplopia.  A maior dose foi considerada de maior risco para os efeitos colaterais e a dose de 4.5 a 5g se mantem como a mais recomendada.

Mensagem final

A principal limitação do estudo é não conseguir fazer uma comparação direta entre as drogas. A comparação indireta geralmente é usada para estimar a eficácia de tratamentos relevantes. Nessa metanálise é sugerido que a metilprednisolona seria associada a pequena e clinicamente não relevante alteração na proptose X placebo, com alterações modestas na diplopia. Apesar da comparação não randomizada que sugere que o teprotumumab se comparado com a metilprednisolona seria associado a melhora mais expressiva na proptose e na diplopia, um trial controlado e randomizado se faz necessário para determinar se um tratamento é de fato superior ao outro.

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# Douglas RS, Dailey R, Subramanian PS, et al. Proptosis and Diplopia Response With Teprotumumab and Placebo vs the Recommended Treatment Regimen With Intravenous Methylprednisolone in Moderate to Severe Thyroid Eye Disease: A Meta-analysis and Matching-Adjusted Indirect Comparison. JAMA Ophthalmol. 2022;140(4):328–335. DOI:10.1001/jamaophthalmol.2021.6284