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Opções de tratamento para Pseudomonas aeruginosa multirresistente

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As infecções por Pseudomonas aeruginosa multirresistentes ou extensivamente resistentes são uma ameaça mundial atualmente. Agências europeias indicam que em 2015 13,7% dos isolados de P. aeruginosa eram resistentes a pelo menos três grupos de antimicrobianos, enquanto 5,5% eram resistentes a todos os cinco grupos de antimicrobianos sob vigilância.

Além de mecanismos que favorecem a resistência intrínseca a antibióticos como beta-lactmâmicos, quinolonas e aminoglicosídeos, cepas de P. aeruginosa frequentemente apresentam mutações cromossomiais que resultam em resistência adquirida. Algumas dessas mutações conferem resistência inclusive a novos antibióticos, como a combinação ceftazidima-avibactam. Além disso, a transferência de genes de resistência, principalmente enzimas ESBL e carbapenemases, vem sendo identificada com maior frequência. Assim, é comum a suscetibilidade reduzida a múltiplas classes de antibióticos.

Dependendo do padrão de resistência, as cepas podem ser classificadas em multirresistentes (MDR), extensivamente resistentes (XDR) ou panrresistentes (PDR). Bactérias MDR são resistentes a pelo menos um agente de no mínimo três classes de antimicrobianos. Os isolados XDR são resistentes a pelo menos um agente em todas, exceto uma ou duas classes de antibióticos. Já bactérias PDR são aquelas resistentes a todos os antibióticos de todas as classes testadas.

Pacientes infectados com P. aeruginosa MDR/XDR possuem maior risco de receber tratamento empírico inadequado. Ao mesmo tempo, terapia inicial inapropriada está associada a pior desfecho e maior mortalidade em casos de bacteremia por P. aeruginosa. As opções atualmente disponíveis são limitadas e em geral são usadas em combinação. As principais estão descritas a seguir.

medico segurando cepas de Pseudomonas aeruginosa

medico segurando cepas de Pseudomonas aeruginosa

Tratamentos disponiveis

Polimixinas

Em muitas ocasiões, as polimixinas constituem as únicas opções terapêuticas. Dois fármacos dessa classe estão disponíveis no mercado atualmente: polimixina B e colistina ou polimixina E. Enquanto polimixina B é administrada já em sua forma ativa, a colistina é uma pró-droga, a qual é convertida em seu metabólito ativo no sangue. Devido às suas características de farmacocinética e farmacodinâmica, quando as duas opções estão disponíveis, colistina é preferível em infecções do trato urinário, enquanto polimixina B parece ser a melhor opção em infecções de outros sítios.

O uso de monoterapia ou terapia combinada ainda é controverso, com diferentes estudos mostrando resultados conflitantes. É importante destacar que a maioria dos dados disponíveis é com uso de colistina e que os estudos variam muito em relação às doses e à população avaliada. O consenso atual sobre o uso de polimixinas recomenda o uso de terapia combinada com mais um ou dois agentes de outras classes aos quais a bactéria apresenta um MIC suscetível. Nefrotoxicidade é um evento adverso comum e associado a ambas as polimixinas, embora polimixina B seja menos nefrotóxica.

Outros usos para as polimixinas são a administração inalatória associada à terapia intravenosa para pneumonia associada à ventilação mecânica e o uso intratecal para tratamento de infecções do sistema nervoso central por cepas de P. aeruginosa MDR/XDR.

Carbapenêmicos e outros beta-lactâmicos

Como os outros beta-lactâmicos, os carbapenêmicos são antibióticos tempo-dependentes, i. e., o parâmetro que melhor prediz sua eficácia é a porcentagem do intervalo de dosagem em que a porção livre de antibiótico excede os valores da MIC para o germe em questão. Enquanto para a maioria dos germes sensíveis, as doses padrão de carbapenêmicos parecem ser suficientes para alcançar um efeito bactericida, alguns estudos indicam que, em casos de infecções por P. aeruginosa MDR/XDR, seu uso deveria ser otimizado. Para o meropenem, a posologia de 2g, IV, 8/8h, em infusão prolongada em 3h foi a que apresentou maior eficácia.

Para outros beta-lactâmicos com ação antipseudomonas, como cefepime, ceftazidima, piperacilina/tazobactam ou aztreonam, os dados para tratamento de infecções por cepas MDR/XDR são escassos. Poucos estudos mostraram sucesso com o uso desses antibióticos, mas utilizando doses elevadas, em infusão prolongada e em combinação com outras classes de antimicrobianos.

Aminoglicosídeos

Algumas cepas de P. aeruginosa MDR/XDR podem permanecer suscetíveis a aminoglicosídeos. Nos casos em que o foco de infecção é o trato urinário, a classe pode ser usada como monoterapia. Em infecções de caráter mais invasivo, pode ser usada como parte de terapia combinada.

Diferente dos beta-lactâmicos, os aminoglicosídeos são concentração-dependentes, i.e, o melhor parâmetro para predizer sua eficácia é a concentração de pico alcançada com a dose administrada. Além da administração parenteral, os aminoglicosídeos também podem ser utilizados na forma inalatória ou intraventricular para tratamento de pneumonia ou meningite por P. aeruginosa MDR/XDR, respectivamente. Importante ressaltar que essas outras vias de administração são sempre usadas em combinação com terapia intravenosa otimizada.

Ceftazidima-avibactam

A combinação da cefalosporina ceftazidima e o novo inibidor de beta-lactamase avibactam é uma nova opção contra germes multirresistentes já disponível no Brasil. A associação de avibactam protege a ceftazidima contra a ação de algumas beta-lactamases encontradas em cepas MDR/XDR. Entretanto, não possui ação contra as metalo-beta-lactamases.

Baseada em estudos de PK/PD, a posologia recomendada para pacientes com função renal normal é de 2/0,5g, IV, 8/8h, administrados em infusão prolongada em 2h. A experiência clínica com esse novo antibiótico ainda é limitada, mas parece ser uma opção em casos em que os mecanismos de resistência permitam seu uso.

Fosfomicina

Por apresentar uma boa ação antipseudomonas in vivo, diversos estudos vêm investigando o uso de fosfomicina, em combinação com outras classes de antibióticos, no tratamento de infecções por P. aeruginosa multirresistente. Já foram avaliadas combinações com aminoglicosídeos, colistina e beta-lactâmicos, como carbapenêmicos, com alguns resultados favoráveis, mas a melhor posologia e melhores combinações ainda não foram definidas. A formulação intravenosa da fosfomicina ainda não está disponível no Brasil.

LEIA TAMBÉM: Bactérias multirresistentes podem matar 10 milhões de pessoas até 2050

Autora:

Referências bibliográficas:

  • Horcajada, JP, Montero, Ml, Oliver, A, Sorlí, L, Luque, S, Gómez-Zorrilla, S, Benito, N, Grau, S. Epidemiology and Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections. Clin Microbiol Rev 32:e00031-19. https://doi.org/10.1128/CMR.00031-19.

3 comentários

  1. Avatar

    EXCELENTE ESTUDO

  2. Avatar
    Clovis Arns da Cunha

    Muito bom resumo. Faltou acrescentar o novo antibiótico ceftolozana-tazobactam, lançado no Brasil em 2018, e que é o melhor para Pseudomonas aeruginosa.

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