Infectologia

Opções de tratamento para Pseudomonas aeruginosa multirresistente

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As infecções por Pseudomonas aeruginosa multirresistentes ou extensivamente resistentes são uma ameaça mundial atualmente. Agências europeias indicam que em 2015 13,7% dos isolados de P. aeruginosa eram resistentes a pelo menos três grupos de antimicrobianos, enquanto 5,5% eram resistentes a todos os cinco grupos de antimicrobianos sob vigilância.

Além de mecanismos que favorecem a resistência intrínseca a antibióticos como beta-lactmâmicos, quinolonas e aminoglicosídeos, cepas de P. aeruginosa frequentemente apresentam mutações cromossomiais que resultam em resistência adquirida. Algumas dessas mutações conferem resistência inclusive a novos antibióticos, como a combinação ceftazidima-avibactam. Além disso, a transferência de genes de resistência, principalmente enzimas ESBL e carbapenemases, vem sendo identificada com maior frequência. Assim, é comum a suscetibilidade reduzida a múltiplas classes de antibióticos.

Dependendo do padrão de resistência, as cepas podem ser classificadas em multirresistentes (MDR), extensivamente resistentes (XDR) ou panrresistentes (PDR). Bactérias MDR são resistentes a pelo menos um agente de no mínimo três classes de antimicrobianos. Os isolados XDR são resistentes a pelo menos um agente em todas, exceto uma ou duas classes de antibióticos. Já bactérias PDR são aquelas resistentes a todos os antibióticos de todas as classes testadas.

Pacientes infectados com P. aeruginosa MDR/XDR possuem maior risco de receber tratamento empírico inadequado. Ao mesmo tempo, terapia inicial inapropriada está associada a pior desfecho e maior mortalidade em casos de bacteremia por P. aeruginosa. As opções atualmente disponíveis são limitadas e em geral são usadas em combinação. As principais estão descritas a seguir.

Tratamentos disponiveis

Polimixinas

Em muitas ocasiões, as polimixinas constituem as únicas opções terapêuticas. Dois fármacos dessa classe estão disponíveis no mercado atualmente: polimixina B e colistina ou polimixina E. Enquanto polimixina B é administrada já em sua forma ativa, a colistina é uma pró-droga, a qual é convertida em seu metabólito ativo no sangue. Devido às suas características de farmacocinética e farmacodinâmica, quando as duas opções estão disponíveis, colistina é preferível em infecções do trato urinário, enquanto polimixina B parece ser a melhor opção em infecções de outros sítios.

O uso de monoterapia ou terapia combinada ainda é controverso, com diferentes estudos mostrando resultados conflitantes. É importante destacar que a maioria dos dados disponíveis é com uso de colistina e que os estudos variam muito em relação às doses e à população avaliada. O consenso atual sobre o uso de polimixinas recomenda o uso de terapia combinada com mais um ou dois agentes de outras classes aos quais a bactéria apresenta um MIC suscetível. Nefrotoxicidade é um evento adverso comum e associado a ambas as polimixinas, embora polimixina B seja menos nefrotóxica.

Outros usos para as polimixinas são a administração inalatória associada à terapia intravenosa para pneumonia associada à ventilação mecânica e o uso intratecal para tratamento de infecções do sistema nervoso central por cepas de P. aeruginosa MDR/XDR.

Carbapenêmicos e outros beta-lactâmicos

Como os outros beta-lactâmicos, os carbapenêmicos são antibióticos tempo-dependentes, i. e., o parâmetro que melhor prediz sua eficácia é a porcentagem do intervalo de dosagem em que a porção livre de antibiótico excede os valores da MIC para o germe em questão. Enquanto para a maioria dos germes sensíveis, as doses padrão de carbapenêmicos parecem ser suficientes para alcançar um efeito bactericida, alguns estudos indicam que, em casos de infecções por P. aeruginosa MDR/XDR, seu uso deveria ser otimizado. Para o meropenem, a posologia de 2g, IV, 8/8h, em infusão prolongada em 3h foi a que apresentou maior eficácia.

Para outros beta-lactâmicos com ação antipseudomonas, como cefepime, ceftazidima, piperacilina/tazobactam ou aztreonam, os dados para tratamento de infecções por cepas MDR/XDR são escassos. Poucos estudos mostraram sucesso com o uso desses antibióticos, mas utilizando doses elevadas, em infusão prolongada e em combinação com outras classes de antimicrobianos.

Aminoglicosídeos

Algumas cepas de P. aeruginosa MDR/XDR podem permanecer suscetíveis a aminoglicosídeos. Nos casos em que o foco de infecção é o trato urinário, a classe pode ser usada como monoterapia. Em infecções de caráter mais invasivo, pode ser usada como parte de terapia combinada.

Diferente dos beta-lactâmicos, os aminoglicosídeos são concentração-dependentes, i.e, o melhor parâmetro para predizer sua eficácia é a concentração de pico alcançada com a dose administrada. Além da administração parenteral, os aminoglicosídeos também podem ser utilizados na forma inalatória ou intraventricular para tratamento de pneumonia ou meningite por P. aeruginosa MDR/XDR, respectivamente. Importante ressaltar que essas outras vias de administração são sempre usadas em combinação com terapia intravenosa otimizada.

Ceftazidima-avibactam

A combinação da cefalosporina ceftazidima e o novo inibidor de beta-lactamase avibactam é uma nova opção contra germes multirresistentes já disponível no Brasil. A associação de avibactam protege a ceftazidima contra a ação de algumas beta-lactamases encontradas em cepas MDR/XDR. Entretanto, não possui ação contra as metalo-beta-lactamases.

Baseada em estudos de PK/PD, a posologia recomendada para pacientes com função renal normal é de 2/0,5g, IV, 8/8h, administrados em infusão prolongada em 2h. A experiência clínica com esse novo antibiótico ainda é limitada, mas parece ser uma opção em casos em que os mecanismos de resistência permitam seu uso.

Fosfomicina

Por apresentar uma boa ação antipseudomonas in vivo, diversos estudos vêm investigando o uso de fosfomicina, em combinação com outras classes de antibióticos, no tratamento de infecções por P. aeruginosa multirresistente. Já foram avaliadas combinações com aminoglicosídeos, colistina e beta-lactâmicos, como carbapenêmicos, com alguns resultados favoráveis, mas a melhor posologia e melhores combinações ainda não foram definidas. A formulação intravenosa da fosfomicina ainda não está disponível no Brasil.

LEIA TAMBÉM: Bactérias multirresistentes podem matar 10 milhões de pessoas até 2050

Autora:

Referências bibliográficas:

  • Horcajada, JP, Montero, Ml, Oliver, A, Sorlí, L, Luque, S, Gómez-Zorrilla, S, Benito, N, Grau, S. Epidemiology and Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections. Clin Microbiol Rev 32:e00031-19. https://doi.org/10.1128/CMR.00031-19.
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Publicado por
Isabel Cristina Melo Mendes

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