Processos infecciosos graves são uma das principais causas de internação em unidades de terapia intensiva (UTI) ao redor do mundo, estando frequentemente associados a uma alta taxa de mortalidade. Se, por um lado, tratamento adequado e em tempo oportuno é um dos diferenciais para alcançar desfechos favoráveis, o uso indiscriminado de antibióticos de amplo espectro associa-se à ocorrência de eventos adversos e à seleção de microrganismos multirresistentes. Diante da ameaça crescente de multirresistência à antimicrobianos, políticas de controle de disseminação de mecanismos de resistência vêm sendo preconizadas nas unidades de saúde e, nesse sentido, a implementação de programas de stewardship de antibióticos também vêm se tornado cada vez mais frequentes.

Um programa de stewardship de antibióticos é definido como um conjunto de intervenções coordenadas desenhadas para melhorar e mensurar o uso apropriado de antibióticos ao promover a otimização do esquema antimicrobiano em termos de escolha de medicação, dose, duração de tratamento e via de administração. A formação de uma equipe especializada para atuação em stewardship de antibióticos é tida atualmente como uma ferramenta para melhoria na qualidade dos serviços, sendo cada vez mais encorajada nas instituições de saúde.

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No contexto de unidades de terapia intensiva, as particularidades do paciente crítico geram, muitas vezes, dificuldades no manejo da terapia antimicrobiana: manifestações clínicas semelhantes entre pacientes sépticos e com outras condições não infecciosas, imprecisão de dados clínicos e microbiológicos para diagnóstico rápido de infecções adquiridas na UTI, hesitação em descalonar ou suspender antibióticos após melhora clínica inicial e incerteza em determinar tempo de tratamento em situações em que o diagnóstico de infecção é incerto. Estima-se que, devido a essas questões, mais da metade dos antibióticos prescritos nas UTIs possam ser inapropriados em indicação, escolha ou duração.

O acompanhamento em conjunto com profissionais da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) da instituição e o conhecimento do perfil microbiológico local são pilares essenciais para um melhor manejo de antimicrobianos em pacientes críticos. Como parte dos programas de stewardship, além da cooperação entre CCIH e as equipes assistentes, outras estratégias e ferramentas também vêm sendo aplicadas nas UTIs visando a otimizar a prescrição de antibióticos.

Stewardship de testes diagnósticos

Trata-se de uma estratégia de modificar a prática de solicitação de exames laboratoriais com o objetivo de otimizar as informações dos resultados de forma a melhor guiar as decisões em relação a antibioticoterapia.

Essa estratégia é baseada primariamente na premissa de que achados microbiológicos de culturas coletadas inapropriadamente podem, muitas vezes, corresponder a colonização ou contaminação, e levar à prescrição desnecessária de antibióticos. A situação provavelmente mais frequente é o tratamento de bacteriúria assintomática, principalmente em pacientes em uso de cateter vesical de demora.

A estratégia de stewardship de testes diagnósticos preconiza o direcionamento de coleta de culturas somente na presença de sinais ou sintomas que indiquem possibilidade de processo infeccioso em determinado foco, o que pode ser realizado por meio do desenho de fluxogramas ou escores de risco, por exemplo.

Estudos que avaliaram a implementação de rotinas para guiar a necessidade de coleta de urinoculturas (e.g., somente se houvesse presença de piúria em exame de urina) mostraram redução no número de urinoculturas e no consumo de antibióticos. Entretanto, mais evidências são necessárias para avaliar o real impacto dessa estratégia no desfecho clínico de pacientes críticos.

Métodos moleculares de diagnóstico

Novas ferramentas diagnósticas também podem auxiliar na otimização das terapias antimicrobianas, na medida em que podem identificar de forma mais rápida a presença de agente etiológico e seu perfil de sensibilidade. Métodos moleculares vêm ganhando espaço, com plataformas de PCR multiplex e o uso de MALDI-TOF, disponíveis de forma mais ampliada nos grandes centros brasileiros. Os painéis de PCR multiplex podem ser utilizados em diferentes amostras clínicas, incluindo líquor, amostras respiratórias, fezes ou sangue, e permitem a identificação dos agentes mais comuns e, em alguns casos, diferenciação com agentes virais. Alguns kits permitem também identificação da presença de genes associados a mecanismos de resistência, como o gene mecA, associado a resistência à oxacilina em Staphylococcus aureus. Já o MALDI-TOF permite identificação rápida e precisa a nível de espécie de agentes isolados em cultura, podendo ser utilizado na identificação de fungos e bactérias.

A identificação precoce de um microrganismo e da presença ou não de mecanismos de resistência permite direcionamento de terapia, diminuindo a exposição do paciente a antibióticos de amplo espectro e/ou desnecessários. Estudos avaliando a aplicação de métodos moleculares em comparação com a análise tradicional de hemoculturas mostraram que, a implementação dessas novas ferramentas e de uma equipe de stewardship formada por especialistas em doenças infecciosas e farmacêuticos para prestar assessoria na prescrição de antibióticos, mostraram descanolamento mais precoce quando ambas as estratégias eram usadas em conjunto. Não houve diferenças em mortalidade, tempo de internação na UTI ou cura microbiológica. Entretanto, outros estudos, incluindo uma meta-análise, demonstraram redução no tempo de internação, mortalidade e consumo de antibióticos após a implementação de métodos moleculares para diagnóstico.

Uso de procalcitonina

A procalcitonina é um precursor de calcitonina sintetizado em células epiteliais em resposta à presença de citocinas inflamatórias secretadas quando há uma infecção bacteriana. Ao mesmo tempo, a expressão de procalcitonina é reduzida na presença de infecções virais e uma vez que a infecção bacteriana tenha sido controlada. Devido a essas características, o uso da procalcitonina vem sendo advogado como ferramenta auxiliar para otimização de antibioticoterapia.

As evidências atuais demonstram que a procalcitonina tem valor limitado para determinar o início de antibióticos. Entretanto, muitos estudos avaliaram sua utilidade como guia para interrupção precoce do tratamento, com resultados que demonstram redução no uso de antibióticos e, em alguns ensaios clínicos, redução de mortalidade. Uma meta-análise de 11 estudos cuja população consistia em pacientes sépticos críticos encontrou redução de mortalidade com a aplicação de stewardship baseada em procalcitonina (21,1% versus 23,7% no grupo controle), resultado que se manteve na análise por subgrupos estratificados por tipo de infecção e gravidade inicial.

Os algoritmos mais frequentemente utilizados recomendam a dosagem de procalcitonina antes do início de antibióticos e diariamente após isso. Na presença de um valor < 0,5 micrograma/L (< 0,25 micrograma/L em alguns guidelines) ou de queda ≥ 80% em relação ao valor de pico, recomenda-se suspender a antibioticoterapia. O uso em ensaios clínicos de valores de procalcitonina para início de antibioticoterapia em pacientes críticos não mostrou benefício em redução de mortalidade e, portanto, não há recomendação para adiar o início de antibiótico na espera de resultados de dosagem de procalcitonina quando há suspeita de processo infeccioso bacteriano em curso, especialmente no contexto de necessidade de tratamento em unidade de cuidados intensivos.

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Schuetz et al., também avaliaram as evidências disponíveis em relação ao uso da procalcitonina para guiar a interrupção de antibioticoterapia e publicaram em 2019 um consenso com sugestões de algoritmos de acordo com a gravidade do paciente e a suspeição clínica da presença de infecção bacteriana. Para pacientes com doença grave, internados em leitos de UTI, o painel recomenda um cut-off de < 0,5 micrograma/L ou queda > 80% para suspensão de antibióticos, com reavaliação a cada 24 a 48 horas. Os autores ressaltam que o stewardship baseado em valores de procalcitonina não se aplica a pacientes com infecções crônicas, como osteomielite, abscesso e endocardite, e que deve ser usado com cautela em pacientes com imunossupressão, doenças autoimunes, fibrose cística, pancreatite, trauma, gestação, malária ou transfusão sanguínea maciça.

O algoritmo proposto para pacientes graves internados em UTI está exemplificado na Figura 1.

Descalonamento de antibióticos

De acordo com guidelines internacionais, o início de antibioticoterapia nas primeiras horas faz parte dos cuidados essenciais do manejo do paciente séptico, trazendo benefícios em relação à mortalidade. Entretanto, a ausência de reavaliação em relação ao espectro ou mesmo à necessidade de antimicrobianos após as primeiras 48 horas e conforme disponibilidade de dados microbiológicos leva à exposição excessiva de antibióticos de amplo espectro, o que é um fator predisponente para desenvolvimento de mecanismos de resistência.

Estima-se que as taxas de descalonamento de antibióticos estejam entre 30 a 50% em pacientes críticos, provavelmente pela dificuldade em fazer um diagnóstico de certeza e pelo receio de não haver cobertura adequada ao agente responsável pelo quadro. As evidências demonstram, entretanto, que o processo de descalonamento não está associado a dano ao paciente e pode trazer benefícios, como diminuição de toxicidade, diminuição de resistência antimicrobiana e menor impacto na microbiota normal do indivíduo.

As Sociedades Europeias de Medicina Intensiva (ESICM) e de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica (ESCMID) publicaram conjuntamente um consenso em relação à prática de descalonamento de antibióticos em pacientes críticos. As recomendações incluem:

• Descalonamento do esquema antibiótico empírico nas primeiras 24 horas após disponibilidade dos resultados de cultura e de antibiograma (recomendação forte; baixo nível de evidência);
• As recomendações em relação ao descalonamento são semelhantes para todos os patógenos, exceto para os considerados como “difíceis de tratar” (identificados como multirresistentes, extensivamente resistentes ou panresistentes) em pacientes com alto risco de evoluir para óbito (recomendação moderada; baixo nível de evidência);
• Descalonamento de antifúngicos após resolução clínica e microbiológica de candidíase invasiva quando o agente etiológico for sensível a componentes azólicos (recomendação forte; baixo nível de evidência);
• Para os casos de pacientes críticos recebendo antibióticos para infecções com culturas negativas, o painel recomenda considerar diagnósticos alternativos de causa não infecciosa e interromper parcial ou completamente o esquema antimicrobiano (recomendação moderada; baixo nível de evidência);
• A prática de descalonamento também deve ser aplicada em pacientes neutropênicos críticos (recomendação moderada; baixo nível de evidência);
• Descalonamento pode ser aplicado para qualquer foco de infecção (recomendação fraca; baixo nível de evidência);
• Não puderam ser feitas recomendações em relação ao uso de biomarcadores para descalonamento de antibióticos e nem sobre se o monitoramento sérico de antibióticos em pacientes que tiveram terapia descanolada está associado a melhores desfechos.

A implementação de stewardship de antibióticos na UTI é uma prática que pode ser desafiadora devido às particularidades do paciente crítico, devendo preferencialmente ser baseada na combinação de estratégias. Campion e Scully propõe uma abordagem estruturada para a prescrição de antibióticos na UTI (Figura 2). O diálogo com a equipe da CCIH é fundamental para otimização dos esquemas terapêuticos, auxiliando na escolha mais apropriada das drogas utilizadas, posologia, via de administração e duração.

Mensagens práticas

• Otimizar os métodos diagnósticos disponíveis para identificação em tempo oportuno do agente etiológico e presença de mecanismos de resistência;
• Realizar o descalonamento de terapia conforme disponibilidade dos resultados de testes de suscetibilidade, dando preferência para medicamentos de menor espectro;
• Considerar o uso da cinética de biomarcadores como procalcitonina para apoiar a decisão de suspensão precoce de antibióticos. Valores de procalcitonina não devem ser utilizados isoladamente para guiar o início de antibioticoterapia, especialmente se a suspeição clínica de processo infeccioso bacteriano for alta;
• Nos pacientes com culturas negativas, considerar diagnósticos alternativos de causa não infecciosa para o quadro clínico e a suspensão precoce de antibióticos;
• Discutir com profissionais da CCIH da instituição sobre individualização dos esquemas terapêuticos em relação não somente à escolha do antimicrobiano, mas também à dose e à duração do tratamento, especialmente em populações em que a farmacocinética pode estar alterada, como pacientes obesos ou com baixo peso, em estados hipercinéticos ou com disfunção renal.

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