Em trombofilias hereditárias e adquiridas há um mundo de controvérsias…

Se existe um tema muito debatido no universo da anticoagulação, esse parece ser o papel da pesquisa de trombofilias hereditárias e adquiridas nos pacientes que já desenvolveram algum tipo de evento tromboembólico ou que possuem história familiar fortemente positiva para os mencionados eventos e serão expostos a um fator de risco bem definido.

Muitas controvérsias podem ser notadas na literatura, principalmente no que diz respeito às trombofilias hereditárias (TH) e quais delas de fato demandam uma mudança na conduta quanto à necessidade de tromboprofilaxia primária, secundária ou tempo prolongado de anticoagulação para eventos agudos.

Porém, mesmo frente a esses acalorados debates, parece existir um consenso: a decisão da anticoagulação deve ser sempre individualizada, baseada em critérios clínicos e majoritariamente nos riscos de recorrência do evento tromboembólico (TEV) versus risco de sangramento associado à terapia. Ferramentas de estratificação de risco de recorrências de TEV como DASH score, Vienna prediction model e o HERDOO2 score foram desenvolvidos no intuito de predizer risco de recorrência e nenhum deles incorpora o status quanto às trombofilias hereditárias.

Podemos utilizar uma abordagem semelhante para tentar definir o risco de sangramento do paciente que está na nossa frente, através de alguns scores propostos como o ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool, HAS-BLED, HEMORR2AGES.

O que dizem os principais guidelines?

O American College of Chest Physicians, em sua nona edição (2012), por exemplo, não discorre sobre a testagem de trombofilias na prática clínica, o mesmo sendo observado em sua atualização em 2016. Por outro lado, o American Society of Hematology’s 2013 Choosing Wisely campaign recomenda não testar adultos com eventos tromboembólicos associados a fatores de risco transitórios maiores (cirurgia de grande porte, internação por condição clínica aguda prolongada, imobilização).

De acordo com o Clinical Guidelines for Testing for Heritable Thrombophilia, publicado pelo British Committee for Standards in Haematology, não é possível disponibilizar uma recomendação validada de como esses pacientes e suas famílias devem ser selecionados para testagem. A tentativa de padronização das recomendações vem como uma resposta à testagem indiscriminada e erros de concepção para trombofilias vista na prática clínica.

Testar para trombofilias pode ser importante para planejar estratégias futuras na prevenção de recorrência em pacientes expostos a outros fatores de risco (ex. uso de contraceptivos orais combinados em mulheres em idade fértil) ou em primeiro evento em pacientes com história familiar fortemente positiva em parentes de primeiro grau. Algumas trombofilias hereditárias predispõem a um primeiro episódio de TEV, porém não aumentam risco de recorrência por elas mesmas. Os resultados dos testes não devem afetar a decisão quanto ao tempo de anticoagulação dos pacientes.

Na prática clínica, testes positivos servem para reforçar a necessidade de aderência às profilaxias em situações de risco e evitar exposição a fatores de risco bem estabelecidos, como o uso de anticoncepcional oral. Pacientes geralmente não necessitam de terapia anticoagulante por tempo indefinido para primeiro evento de TEV provocado, mesmo se possuem testes positivos para trombofilias.

Atenção: é de extrema importância mantermos em mente de que pacientes com testes negativos não devem ser rotulados como tendo baixo risco de recorrência ou primeiro evento a depender da história clínica.

Vos apresento as trombofilias hereditárias e adquiridas!

As trombofilias hereditárias (TH) mais pesquisadas na prática clínica e as quais tem seus valores debatidos de maneira ampla na literatura mundial são: (1) alterações de proteínas pró-coagulantes: mutação no gene da protrombina, mutação no fator V de Leiden; (2) alterações nos níveis de proteínas anticoagulantes: deficiência da proteína C, deficiência da proteína S e deficiência de antitrombina III. A trombofilia adquirida (TA) mais comumente abordada é a Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAAF), definida pelos critérios de Sapporo atualizados. Para estes casos, devemos solicitar anticoagulante lúpico (pelo menos dois métodos diferentes devem ser realizados: Silica, veneno da víbora de Russel, TTP-LA), anticardiolipina IgG e IgM (para testes com metodologia ELISA o ponto de corte deve ser >  ou = a 40 unidades ou > percentil 99 do teste) e anti-B2-glicoproteína 1 IgM e IgG. Atividade do fator VIII, níveis de fator IX, atividade do fator XI, nível de PAI-1, e mutações da metiltetrahidrofolatoredutase (MTHR) não devem ser solicitados.

O timing é essencial no caso de trombofilias hereditárias e adquiridas

A pesquisa para trombofilias, quando indicada, não deve ser feita próxima a eventos agudos tromboembólicos, inflamatórios, gravidez ou abortos recentes, dentre outros, devida à grandes chances de resultados falso-positivos ou falso-negativos. A presença de anticoagulantes pode resultar em testes falso-positivos, principalmente para anticorpos antifosfolípides. Testar após interrupção: Varfarina por 2 semanas, DOACs por pelo menos 2 dias, HNF e HBPM por mais de 24h.

E então: quando testar trombofilias hereditárias e adquiridas?

Em pacientes com um primeiro episódio não-provocado ou recorrência de TEV antes dos 50 anos de idade e uma história familiar fortemente positiva para eventos tromboembólicos, a testagem deve ser considerada. Pacientes que tiveram o primeiro episódio de TEV associado a fatores de risco transitórios maiores não devem ser testados.

Fatores na história clínica tidos como alto risco para presença de trombofilias: TEV em paciente jovem (< 50 anos); história familiar fortemente positiva em parentes de primeiro grau (principalmente se < 50 anos); TEV associada a fator de risco fraco / transitório menor ou não provocada; TEV recorrente; TEV em sítios não usuais (esplâncnico ou SNC – pesquisar neoplasias mieloproliferativas e hemoglobinúria paroxística noturna); perdas fetais ou parto prematuro recorrente ou por insuficiência placentária (SAAF – critérios de Sapporo).

De maneira geral, parece consenso na literatura de que as trombofilias hereditárias (TH) pouco influenciam na definição de profilaxia secundária ou extensão do tempo de anticoagulação e não estão associadas a tromboses arteriais.  Em uma coorte prospectiva, Baglin e colaboradores (Lancet 2003) avaliaram pacientes heterozigotos para Fator V de Leiden ou para mutação no gene da protrombina com evento tromboembólico não provocado, associando-os a um baixo risco de recorrência sem diferença significativa, quando comparados a pacientes sem essas mutações (HR, 1.34; 95% intervalo de confiança [CI], 0.73 to 2.46; P=0.35). Um trabalho publicado por Christiansen et al (JAMA 2005) mostrou que o risco de recorrência foi pequeno para pacientes com trombofilias hereditárias quando comparados àqueles que não as possuíam (homo ou heterozigose): HR 0.7 (95% CI, 0.3 a 2.0) para mutação no gene da protrombina, HR 1.3 (95% CI, 0.8 to 2.1) para mutação no fator V de Leiden,  HR ajustado 1.8; 95% CI, 0.9 to 3.8 para pacientes com deficiência de proteína C, S e antitrombina.

Em outro estudo, De Stefano et al (Haematologica 2006), sugerem que pacientes com deficiência de antitrombina III teriam um risco de recorrência discretamente aumentado, quando comparados a indivíduos controles, porém a amostra apresentava um “n” muito pequeno, tornando difícil alterações nas recomendações. Todos esses trabalhos são expostos e discutidos no artigo publicado na NEJM em 2017 por Jean M. Connors.

Ainda assim, no ASH-SAP publicado em 2016, em sua sexta edição, as deficiências de proteína C, S e antitrombina III são consideradas de alto risco para evento tromboembólico. Dessa forma, recomenda-se nesta publicação a testagem daqueles pacientes que se encontram em terapia de anticoagulação e que pretendem suspendê-la por tempo adequado de tratamento, sugerindo que grandes deficiências nessas proteínas poderiam alterar a extensão do tratamento.

No que diz respeito à SAAF, as principais publicações convergem, no sentido de testar os pacientes com história clínica de TEV não provocada ou de alto risco de recorrência. Importante lembrar que a SAAF é de fato a única trombofilia, até o momento, associada com trombose arterial em pacientes sem outros fatores de risco, e deve ser testada também nesses casos. Dessa forma, quando pretendemos interromper a terapia de anticoagulação em pacientes específicos, é aconselhável realizar a testagem para definição de conduta, uma vez que a terapia por tempo indeterminado é aconselhável em vigência de SAAF. Pouco se fala sobre a hiperhomicisteinemia sem hiperhomocisteinúria (esse último sendo um caso raro associado a trombose em leito arterial).

Devemos, no entanto, fazer uma observação: um estudo recente sobre o risco de TEV durante a gravidez, entre mulheres com diagnóstico de uma trombofilia hereditária, pode mudar a prática atual. Gerhardt e cols. (Blood 2016) mostraram que mulheres homozigotas para fator V de Leiden ou mutação do gene da protrombina ou ainda heterozigotas compostas para as duas mutações e aquelas com deficiência de antitrombina teriam um risco de TEV aumentado no pré-parto, mesmo sem história familiar ou pessoal positiva para trombose. Mais estudos são necessários para que isso se torne uma recomendação.

E na prática?

As controvérsias são evidentes, porém, na prática, é praxe solicitar a pesquisa de trombofilias hereditárias para pacientes que cursaram com trombose venosa profunda e/ou TEP sem causa aparente, associada a fatores transitórios menores, recorrentes ou em locais não habituais, conforme já explicitado no texto. A pesquisa para SAAF deve ser feita a partir da suspeita clínica, lembrando que esta é a única trombofilia até o momento associada a eventos arteriais. A duração da anticoagulação deve ser definida, a rigor, pela história clínica e scores clínicos. A positividade para trombofilias hereditárias deve guiar o médico mais no aconselhamento quanto a evitar fatores de risco adicionais, do que na extensão do período de tratamento.

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