Já publicamos, aqui no Portal, análises de estudos recentes que avaliaram o uso do tocilizumabe em pacientes internados com Covid-19.

O anticorpo monoclonal, antagonista da interlecuina-6 (IL-6), virou alvo de estudos, tendo em vista o estado inflamatório das formas mais graves da doença e a associação de maiores níveis de IL-6 à maior carga viral, progressão para ventilação mecânica (VM) e mortalidade. 

Tocilizumabe: evidências até o momento

Separamos uma rápida síntese do painel de evidências atual sobre os sete trials mais recentes, envolvendo tocilizumabe e Covid-19, e que compararam o anticorpo monoclonal e a terapêutica habitual.

• COR-IMUNO TOCI (JAMA out/2020): 131 pacientes;¹
• RCT-TCZ-COVID-19 (JAMA out/2020): 126 pacientes;²
• BACC Bay (NEJM dez/2020): 243 pacientes;³
• COVACTA (preprint set/2020): 452 pacientes;
• EMPACTA (NEJM jan/2021): 389 pacientes;⁴
• REMAP-CAP (preprint jan/2021): 353 pacientes; 
• TOCIBRAS (BMJ jan/2021): 129 pacientes.⁵

Ou seja, dos sete estudos acima, o único que demonstrou benefício em relação à mortalidade foi o REMAP-CAP, com RR 0,71 (IC 95% 0,52-0,96). Outro dado interessante diz respeito às populações: todos estudos envolveram menos de 500 pacientes, diferente do estudo abaixo (RECOVERY), com mais de 4 mil pacientes envolvidos. 

O RECOVERY trial 

Em 11 de fevereiro, os pesquisadores do grupo RECOVERY (UK) anunciaram, ainda na versão preprint (publicada no portal Medrxiv), os resultados relacionados ao braço tocilizumabe dentre outras terapêuticas potenciais testadas para COVID-19 pelo grupo britânico. O estudo intitulado, Tocilizumab in patients admitted to hospital with Covid-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomized, controlled, open-label, platform trial, trouxe novas evidências relacionadas ao uso do anticorpo monoclonal na infecção. 

O trial incluiu pacientes adultos com suspeita clínica ou confirmação laboratorial para infecção pelo SARS-CoV-2, que estavam hipoxêmicos (SpO2 < 92% em ar ambiente ou recebendo oxigenioterapia suplementar) e com proteína C reativa (PCR) ≥ 75 mg/L, ou seja, pacientes com evidência de inflamação sistêmica. Foram excluídos pacientes com hipersensibilidade conhecida à droga, evidência de tuberculose ativa ou evidência clara de infecção bacteriana, viral ou fúngica (além da Covid-19). O período de inclusão do estudo ocorreu entre 14 de abril de 2020 e 24 de janeiro de 2021. 

A randomização ocorreu para dois grupos, na proporção 1:1, sendo o grupo tocilizumabe vs “usual standard of care”. Os pacientes randomizados para o grupo tocilizumabe deveriam receber uma dose única intravenosa da droga por 60 minutos, conforme peso. Uma segunda dose poderia ser administrada 12 a 24h após, caso o paciente não apresentasse melhora clínica (conforme avaliação da equipe assistente). 

O desfecho primário estabelecido foi mortalidade em 28 dias pós-randomização. Desfechos secundários envolveram tempo para alta com sobrevida do hospital, progressão para VM, tempo para desmame bem-sucedido da VM, uso de terapia dialítica, entre outros. 

Quanto à análise estatística, vale ressaltar que nessa publicação pre-print, o desfecho primário estava disponível para análise em 92% dos pacientes randomizados, no período que a análise foi realizada (8 de fevereiro). Os demais pacientes finalizarão o período de follow-up apenas no dia 25 de fevereiro. 

Leia também: Covid-19 e infecções fúngicas

O maior “n” já testado no assunto até então

Um total de 4.116 pacientes foram incluídos, com 2022 pacientes randomizados para o grupo tocilizumabe e 2094 randomizados para o grupo “usual care”. No momento da randomização, 562 pacientes (14%) estavam sob VM invasiva, 1686 (41%) recebiam estratégia ventilatória não-invasiva (alto fluxo nasal, VNI…) e 1868 (45%) usavam apenas suporte de O2 suplementar. A PCR média foi de 143 mg/L.

Além disso, 82% dos pacientes já estavam em uso de corticoterapia no momento da randomização, refletido pelos resultados do RECOVERY sobre corticoterapia, publicados em junho de 2020. O uso de outras terapias para Covid-19 durante 28 dias pós-randomização foi similar entre os pacientes alocados em ambos os grupos. 

Resultados promissores

O grupo tocilizumabe esteve associado à redução da mortalidade, de forma significativa, quando comparado ao grupo “usual care”, sendo 29% no grupo tocilizumabe vs. 33% no grupo controle, com IC 95% (0,77 a 0,96), p=0,007. O grupo Tocilizumabe também esteve associado à maior probabilidade de alta hospitalar com sobrevida em 28 dias (IC 95% 1,12 a 1,34; p<0,0001). 

Nos pacientes que não estavam em VM invasiva na baseline, o uso do tocilizumabe esteve associado à redução do risco de progressão para ventilação mecânica e morte (p=0,0005). Sobre eventos adversos, houve relato de 3 eventos graves relacionados ao tocilizumabe, sendo otite externa, bacteremia por Staphylococcus aureus e abscesso pulmonar, todos resolvidos com a terapia padrão para cada uma das situações. 

Além disso, o estudo sugere que a associação do tocilizumabe com corticosteroides reduziu em aproximadamente 1/3 a mortalidade nos pacientes que recebiam oxigênio apenas e, em aproximadamente 1/2, nos pacientes em ventilação mecânica.

Conclusões

Em pacientes hospitalizados com Covid-19 grave, hipoxêmicos e com PCR > 75 mg/dL, em uso de variados tipos de suporte respiratório, o tratamento com tocilizumabe reduziu a mortalidade, aumentou as chances de alta hospitalar bem-sucedida e reduziu a progressão para VM invasiva. 

Mais do autor: Orientações sobre o uso racional de oxigênio em pacientes com Covid-19

Mensagens práticas

• Trata-se do maior estudo produzido até o momento sobre o tema, com uma população de mais de 4 mil pacientes, o que agrega peso à evidência produzida;
• De acordo com a população incluída, o benefício da droga se aplica a um grupo variado de pacientes quanto ao suporte respiratório utilizado (O2 suplementar, estratégia não invasiva, VM) com redução na necessidade de VM e até mesmo de terapia dialítica;
• O uso do tocilizumabe, em associação ao uso de corticoides, mostrou benefício importante, o que talvez tenha sido a chave para os resultados positivos do REMAP-CAP e do próprio RECOVERY. Estudos anteriores testaram o tocilizumabe como monoterapia e não tiveram resultados favoráveis; 
• Os resultados preliminares são consistentes e colocam o tocilizumabe, em associação com a corticoterapia (dexametasona 6 mg/dia), como as estratégias terapêuticas com melhor evidência para Covid-19 grave, até o momento. 

Referências bibliográficas:

1. Hermine O, Mariette X, Tharaux P, et al. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32–40. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6820
2. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):24–31. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6615
3. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(24):2333-2344. doi:10.1056/NEJMoa2028836
4. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021;384(1):20-30. doi:10.1056/NEJMoa2030340
5. Veiga Viviane C, Prats João A G G, Farias Danielle L C, Rosa Regis G, Dourado Leticia K, Zampieri Fernando G et al. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial BMJ 2021; 372 :n84 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n84
6. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. RECOVERY Collaborative Group, Peter W Horby et al. medRxiv 2021.02.11.21249258; https://doi.org/10.1101/2021.02.11.21249258

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