Resmetirom em NASH com fibrose hepática

Estudo de fase 3 em andamento, busca avaliar a eficácia do resmetirom em pacientes com NASH e fibrose hepática

A esteatose hepática, associada a disfunção metabólica, é uma condição de alta prevalência mundial, especialmente em pacientes diabéticos, apresentando diferentes espectros, como a esteatohepatite (NASH), fibrose hepática clinicamente significativa (F2 e F3), cirrose hepática (F4) e até mesmo carcinomahepatocelular.

No entanto, as opções terapêuticas para a NASH são limitadas, carecendo de tratamento farmacológico aprovado pelo FDA para essa condição. O principal objetivo terapêutico consiste em resolução da NASH ou melhora do estágio de fibrose hepática.

Resmetirom é uma medicação agonista seletiva do receptor beta do hormônio tireoideano, direcionada ao fígado potencialmente benéfica para a NASH, visto que nessa condição existe uma disfunção desse receptor no fígado, acarretando em disfunção mitocondrial, beta oxidação de ácidos graxos e aumento de fibrose hepática.

O MAESTRO-NASH é um estudo em fase 3, em andamento, a fim de avaliar a eficácia dessa medicação nos pacientes com NASH e fibrose hepática. Recentemente, foram publicados os resultados na semana 52.

Órgão alvo do estudo com Resmetirom

Métodos

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo e multicêntrico (245 centros em 15 países), em andamento, com duração prevista de 54 meses.

Critérios de Inclusão

Idade maior ou igual a 18 anos; pelo menos 3 dos 5 critérios de síndrome metabólica; submetidos a elastografia transitória (Fibroscan) nos últimos 3 meses com rigidez hepática média maior ou igual a 8,5 kPa ou biópsia hepática realizada nos últimos 6 meses; peso estável e doses de agonistas de GLP-1 estáveis há pelo menos 6 meses.

Critérios de Exclusão

Consumo de álcool superior a 20 g por dia para mulheres e mais de 30 g por dia para homens; nível de hemoglobina glicada superior a 9,0% na triagem; outras causas de doença hepática crônica.

Após essa seleção, esses pacientes foram submetidos a biópsia hepática, devendo adicionalmente apresentar: evidência histológica de esteatohepatite não alcoólica, com pontuação histológica de 4 ou mais pontos. Dentre os pacientes elegíveis, pelo menos 50% precisavam ter estágio de fibrose F3.

Os pacientes foram, então, randomizados em 3 grupos na proporção 1:1:1, sendo estratificados em relação a presença ou ausência de diabetes tipo 2 e estágio de fibrose (F1,F2,F3).

  • Grupo 1: Resmitirom 80 mg;
  • Grupo 2: Resmitirom 100 mg;
  • Grupo 3: Placebo.

Na semana 52, esses pacientes foram novamente submetidos a biópsia hepática a fim de avaliar os seguintes desfechos primários:

  • Resolução da EHNA (escore de balonamento hepatocelular de 0, um escore de inflamação lobular de 0 ou 1 e redução no escore de atividade da DHGNA em ≥ 2 pontos) sem piora da fibrose;
  • Redução na fibrose em pelo menos um estágio sem piora na pontuação de atividade da DHGNA;
  • O principal desfecho secundário foi o percentual de redução do colesterol LDL na semana 24.

Além disso, foi avaliado o perfil de segurança do tratamento.

Leia também: Semaglutida pode melhorar o grau de fibrose hepática na cirrose hepática por NASH?

Resultados

966 pacientes foram randomizados da seguinte forma:

  • Grupo 1: Resmitirom 80 mg (322 pacientes);
  • Grupo 2: Resmitirom 100 mg (323 pacientes);
  • Grupo 3: Placebo (321 pacientes).

Na semana 52, 11 pacientes tiveram atraso na biópsia hepática devido à covid-19, sendo então removidos dessa análise. Dessa forma, a análise primária foi feita em 955 pacientes: 316 no grupo de resmetirom de 80 mg, 321 no grupo de resmetirom de 100 mg e 318 no grupo de placebo.

Em relação aos dados populacionais, a maioria dos pacientes eram brancos (89,3%), 78,1% eram hipertensos, 71,3% portadores de dislipidemia e 67% de diabetes tipo 2, 67,0%, com idade de 56,6±10,9 anos e o IMC médio de 35,7±6,8. 5,1% tinham fibrose F1B, 33,0% tinham fibrose F2 e 61,9% tinham fibrose F3.

Resultados nos desfechos primários:

  • Resolução da NASH sem agravamento da fibrose foi significativamente maior nos grupos recebendo resmetirom: 25,9% no grupo de 80 mg; 29,9% no grupo de 100 mg vs. 9,7% no grupo de placebo (P<0,001);
  • Melhora em pelo menos um estágio da fibrose sem piora no escore de atividade da DHGNA foi significativamente maior nos grupos recebendo resmetirom: 24,2% no grupo de 80 mg e 25,9% no grupo de 100 mg vs 14,2% no grupo placebo (P<0,001).

Resultados nos desfechos secundários:

  • Redução de níveis de colesterol LDL em relação ao valor basal na semana 24 nos pacientes recebendo resmetirom (-13,6% no grupo de 80 mg e -16,3% no grupo de 100 mg), sem melhora no grupo placebo (0,1%) (P< 0,001);
  • Parece haver melhora dos níveis de enzimas hepáticas e dos testes não invasivos nos grupos do resmetirom do que no grupo do placebo.

Em relação à segurança, a maioria dos eventos adversos relatos foram leves a moderados, sendo náuseas e a diarreia os mais comuns, ocorrendo com maior frequência nos grupos recebendo resmetirom, especialmente no início do uso.

Não houve diferença significativa na incidência de eventos adversos graves entre os grupos: 10,9% no grupo de 80 mg de resmetirom, 12,7% no grupo de 100 mg e 11,5% no grupo de placebo.

O tratamento com resmetirom reduziu ente 16 a 19% os níveis de T4 livre de pró-hormônio, todavia sem efeito sobre os níveis de tireotropina e do hormônio tireoidiano ativo, triiodotironina livre (FT3) (Tabela S18). Não houve aumentos nas fraturas ou alterações substanciais nos escores T da densidade mineral óssea (Tabela S19).

Mensagens práticas sobre o resmetirom

O resmetirom é uma droga promissora no tratamento da NASH com fibrose, sendo superior ao placebo nas doses de 80 e 100 mg. Resultados e dados de segurança a longo prazo serão obtidos posteriormente, visto que o ensaio está planejado para durar 54 meses.

Leia ainda: ACP 2023: Doença hepática gordurosa não alcoólica – como o clínico deve abordar?

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Referências bibliográficas: Ícone de seta para baixo
  • Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, Schattenberg JM, Loomba R, Taub R, Labriola D, Moussa SE, Neff GW, Rinella ME, Anstee QM, Abdelmalek MF, Younossi Z, Baum SJ, Francque S, Charlton MR, Newsome PN, Lanthier N, Schiefke I, Mangia A, Pericàs JM, Patil R, Sanyal AJ, Noureddin M, Bansal MB, Alkhouri N, Castera L, Rudraraju M, Ratziu V; MAESTRO-NASH Investigators. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509. DOI: 10.1056/NEJMoa2309000.