Durante o curso da pandemia de Covid-19, muitas especulações foram feitas em relação a medidas terapêuticas. Muitas das medicações que foram aventadas como potencialmente benéficas, foram adotadas mesmo com poucas evidências de eficácia. Visando orientar o tratamento de pacientes com Covid-19, tanto no contexto público quanto no âmbito privado, as Sociedades Brasileiras de Infectologia (SBI) e de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) e a Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) publicaram um consenso com diretrizes para o tratamento farmacológico da Covid-19.
Métodos
O consenso foi elaborado por um painel de especialistas e baseado na avaliação das evidências de eficácia de diversas medicações a partir de revisão sistematizada da literatura internacional. Foram avaliadas as indicações de uso de antimaláricos com ou sem associação de azitromicina, oseltamivir, lopinavir/ritonavir, glicocorticoides, tocilizumabe, anticoagulantes e antimicrobianos. Como somente medicamentos disponíveis no Brasil foram incluídos na pesquisa e elaboração das recomendações, não foram feitas recomendações sobre remdesivir.
No consenso, a classificação dos níveis de evidência e de recomendação foi feita de acordo com o sistema GRADE e as formas clínicas de Covid-19 foram divididas em infecção assintomática ou pré-sintomática, doença leve, doença moderada, doença grave e doença crítica.
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Níveis de evidência, conforme o sistema GRADE
| Nível | Definição | Implicações |
| Alto | Há forte confiança de que o efeito verdadeiro esteja próximo do estimado | É improvável que trabalhos adicionais modifiquem a confiança na estimativa do efeito |
| Moderado | Há confiança moderada no efeito estimado | Trabalhos futuros podem modificar a confiança na estimativa do efeito, podendo, inclusive, modificar a estimativa |
| Baixo | A confiança no efeito é limitada | Trabalhos futuros provavelmente terão impacto importante na confiança na estimativa do efeito |
| Muito baixo | A confiança na estimativa de efeito é incerta | Qualquer estimativa de efeito é incerta |
Força de recomendação, conforme o sistema GRADE
| Público-alvo | Forte | Fraca (condicional) |
| Gestores | A recomendação deve ser adotada como política de saúde na maioria das situações | São necessários debate substancial e envolvimento das partes interessadas |
| Profissionais | A maioria dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada, e apenas um pequeno número não aceitaria essa recomendação | Grande parte dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada. Contudo alguns indivíduos não aceitariam essa recomendação |
| Pacientes | A maioria dos pacientes deve receber a intervenção recomendada | O profissional deve reconhecer que diferentes escolhas são apropriadas para cada paciente para definir uma decisão consistente com seus valores e preferências |
Classificação de gravidade do Covid-19
| Classificação | Descrição |
| Infecção assintomática ou pré-sintomática | Teste positivo para SARS-CoV-2, sem apresentar sintomas |
| Doença leve | Presença de quaisquer sinais ou sintomas, mas sem dispneia ou exame de imagem anormal |
| Doença moderada | Evidência de doença do trato respiratório inferior (por avaliação clínica ou exame de imagem) e possui SO2 > 93% em ar ambiente |
| Doença grave | Presença de um dos seguintes fatores: FR > 30 irpm, SO2 ≤93% em ar ambiente, P/F < 300, infiltrado pulmonar > 50% |
| Doença crítica | Presença de falência respiratória, choque séptico e/ou disfunção de múltiplos órgãos |
Recomendações sobre hidroxicloroquina e cloroquina e sua associação com azitromicina
A revisão da literatura não mostrou evidências de melhora clínico-radiológica e nem melhora nas taxas de negativação viral em 7 dias em estudos realizados em pacientes com doença leve a moderada. Um estudo observacional mostrou maior mortalidade com uso de hidroxicloroquina quando comparado com tratamento padrão. Já um estudo de coorte realizado com pacientes hospitalizados com Covid-19 moderada à grave não mostrou associação com o uso de hidroxicloroquina e morte ou necessidade de ventilação mecânica invasiva.
Não foram identificados estudos que avaliassem azitromicina em monoterapia e nem ensaios clínicos randomizados comparando hidroxicloroquina + azitromicina vs. tratamento padrão. A maior parte dos estudos avaliou negativação viral, com resultados conflitantes.
Em relação a eventos adversos, prolongamento de intervalo QT foi observado tanto com o uso de hidroxicloroquina em monoterapia quanto com a associação de hidroxicloroquina/cloroquina e azitromicina. Um ensaio clínico randomizado comparando doses altas e baixas de cloroquina mostrou maior taxa de mortalidade geral com doses mais altas, sugerindo um possível gradiente dose-resposta.
A conclusão do painel foi que as evidências disponíveis não sugerem benefício clinicamente significativo do tratamento com hidroxicloroquina ou cloroquina, com ou sem associação com azitromicina. O risco de eventos adversos cardiovasculares, especialmente de arritmias, foi considerado moderado, sendo potencializado com associação de azitromicina. Não há base para uso ou não desses medicamentos em pacientes ambulatoriais, uma vez que os estudos comparados identificados foram realizados somente em pacientes hospitalizados.
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Sendo assim, as recomendações do painel em relação ao uso de hidroxicloroquina e cloroquina, com ou sem associação com azitromicina são as seguintes:
Recomendação 1: sugerimos não utilizar hidroxicloroquina ou cloroquina de rotina no tratamento da Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência baixo) |
Recomendação 2: sugerimos não utilizar a combinação de hidroxicloroquina ou cloroquina e azitromicina de rotina no tratamento da Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo) |
Recomendações sobre o uso de oseltamivir
Não foram identificados ensaios clínicos randomizados que avaliassem a efetividade de oseltamivir em pacientes com Covid-19. Um estudo de coorte que avaliou oseltamivir, lopinavir/ritonavir e umifenovir não mostrou diferença na taxa de mortalidade e nem na redução do tamanho da lesão pulmonar em TC de tórax.
Assim, o consenso considerou que não há evidências para o uso de oseltamivir para o tratamento de SARS-CoV-2, não havendo racional teórico para essa utilização. Entretanto, em situações em que há suspeita de infecção por Influenza, em pacientes com SARS ou com síndrome gripal e que possuem fatores de risco para complicações da Influenza, como doenças crônicas, imunossupressão, idade ≥ 65 anos e gestantes. Na possibilidade de testagem para Influenza com um teste com sensibilidade adequada para Influenza sazonal A, B e H1N1.
Recomendação 3: recomendamos não utilizar oseltamivir no tratamento da Covid-19 em pacientes sem suspeita de infecção por Influenza (recomendação forte, nível de evidência muito baixo) |
Recomendação 4: sugerimos utilizar tratamento empírico com oseltamivir na suspeita de síndrome respiratória aguda grave ou em síndrome gripal com fatores de risco para complicações, na qual não se possa descartar o diagnóstico de Influenza (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo) |
Recomendações sobre o uso de lopinavir/ritonavir
Os ensaios clínicos analisados não mostraram de forma estatisticamente significativa redução de mortalidade, melhora clínica significativa em 14 dias ou diferença em desfechos clínicos como resolução de febre, taxa de alívio de tosse, taxa de deterioração do estado clínico ou melhora em TC de tórax. Também não houve diferença na negativação viral.
Eventos adversos relatados incluíram anorexia, náuseas, desconforto abdominal, diarreia, gastrite aguda. A taxa de descontinuação da associação foi de 13,8%.
Recomendação 5: sugerimos não utilizar lopinavir/ritonavir de rotina no tratamento de Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência baixo) |
Recomendações sobre o uso de glicorticoides
À época da elaboração do consenso, não foram identificados ensaios clínicos que avaliassem especificamente pacientes com Covid-19. Os estudos analisados mostraram variabilidade dos resultados no desfecho melhora do quadro respiratório de pacientes internados. Enquanto quatro estudos observacionais relataram maior mortalidade com o uso de corticoides durante a hospitalização, outro estudo sugere redução no risco de morte em pacientes com SARA que receberam metilprednisolona. Evidências decorrentes de estudos com SARS e MERS mostram ausência de impacto na mortalidade e maior demora na negativação viral com o uso de glicocorticoides.
O painel não recomenda o uso de rotina de corticoides em pacientes com Covid-19, recomendando que sejam evitados nos primeiros 7 a 10 dias do início de sintomas. O uso pode ser considerado em casos selecionados, como SARA moderada a grave, sem suspeita de infecção bacteriana não controlada, após 10 a 14 dias do início dos sintomas da Covid-19. Pacientes com outras indicações de uso de corticoides, como asma ou DPOC, devem utilizá-las de acordo com a indicação clínica.
A revisão de literatura não incorporou os dados do recente estudo britânico RECOVERY, que mostrou redução de mortalidade com uso de 6 mg/dia de dexametasona por 10 dias em pacientes com doença grave e necessidade de oxigenoterapia.
Recomendação 6: sugerimos não utilizar glicocorticoides de rotina em pacientes com Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo) |
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Recomendações sobre o uso de tocilizumabe
Foram identificadas somente séries de casos avaliando o uso de tocilizumabe em pacientes com Covid-19. Os pacientes apresentavam doença moderada, grave ou crítica. Em uma das séries, 75% dos pacientes diminuíram a necessidade de suporte ventilatório e não houve relato de mortes. Já em outra que incluiu 15 pacientes, 3 morreram, 2 apresentaram agravamento de doença, 9 estabilizaram clinicamente e 1 teve melhora clínica.
O painel considerou que não há evidências de benefício e segurança para o uso de rotina de tocilizumabe. O medicamento poderia ser considerado em pacientes com Covid-19 confirmada e hospitalizados com doença grave ou crítica que apresentem marcadores inflamatórios elevados, mas como decisão compartilhada entre médico e paciente e em centros com profissionais com experiência em seu uso, preferencialmente dentro de protocolos de pesquisa.
Recomendação 7: sugerimos não utilizar tocilizumabe de rotina no tratamento da Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo) |
Recomendações sobre o uso de heparinas
A análise de coortes retrospectivas não mostrou diferença na mortalidade em 28 dias ou no tempo de internação hospitalar em pacientes com Covid-19 que receberam heparina comparados com os que não receberam ou receberam por menos de 7 dias.
O painel não recomenda o uso de heparinas ou outros anticoagulantes em doses terapêuticas para o tratamento de Covid-19, destacando os riscos de eventos hemorrágicos decorrentes de anticoagulação e que essa deve ser reservada para pacientes com indicações clínicas para tal.
Como pacientes com infecção por SARS-CoV-2 parecem apresentar um estado de hipercoagulabilidade, apresentando risco aumentado de eventos tromboembólicos, e considerando que a profilaxia farmacológica é uma intervenção de baixo custo e bem tolerada, os especialistas recomendam o uso de heparinas em dose profilática nesses pacientes (enoxaparina 40 a 60 mg, SC, 1x/dia ou HNF 5000 UI, SC, 12/12h ou 8/8h).
Importante lembrar das contraindicações para heparina, como alto risco de sangramento, sangramento ativo e plaquetopenia grave, e que heparina de baixo peso molecular deve ser usada com cautela em pacientes com disfunção renal.
Recomendação 8: recomendamos utilizar profilaxia para tromboembolismo venoso de rotina em pacientes hospitalizados com Covid-19 (recomendação forte, nível de evidência muito baixo) |
Recomendação 9: sugerimos não utilizar heparinas em dose terapêutica de rotina no tratamento da Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo) |
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Recomendações sobre uso de antimicrobianos
Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados que avaliassem a efetividade dos antibacterianos empíricos em pacientes com Covid-19 sem suspeita de infecção bacteriana concomitante e não foram avaliadas evidências em pacientes com suspeita de infecção bacteriana. Sendo assim, o painel entendeu que não há base científica para indicar o uso profilático de antibióticos e que essa prática pode resultar em aumento de custos, eventos adversos e resistência antimicrobiana. Pacientes com infecção bacteriana suspeita devem ser tratados de forma semelhante aos que não possuem infecção por SARS-CoV-2, de acordo com epidemiologia e protocolos locais.
Recomendação 10: sugerimos não utilizar antibacterianos profiláticos em pacientes com suspeita ou diagnóstico da Covid-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo) |
Recomendação 11: recomendamos utilizar antibacterianos em pacientes com Covid-19 com suspeita de infecção bacteriana (recomendação não graduada) |
Referências bibliográficas:
- Falavigna, M, Colpani, V, Stein, C, Azevedo, LCP, Bagattini, AM, Brito, GV, Chatkin, M, Cimerman, S, Corradi, MFDB, Cunha, CA, Medeiros, FC, Oliveira Junior, HÁ, Fritscher, LG, Gazzana, MB, Graf, DD, Marra, LP, Matuoka, JY, Nunes, MS, Pachito, DV, Pagano, CGM, Parreira, PCS, Riera, R, Silva Junior, A, Tavares, BM, Zavascki, AP, Rosa, RG, Dal-Pizzol, F. Diretrizes para o tratamento farmacológico da Covid-19. Consenso da Associação de Medicina Intensiva Brasileira, da Sociedade Brasileira de Infectologia e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Rev Bras Ter Intensiva. 2020;32(2):166-196 DOI: 10.5935/0103-507X.20200039
- University of Oxford. RECOVERY. Statement from the Chief Investigators: low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of Covid-19. Disponível em <https://www.recoverytrial.net/results>
15 maio. 2023 
3 min. 
