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Síndromes paraneoplásicas dermatológicas

Síndromes paraneoplásicas dermatológicas: a pele como mapa tumoral

Tempo de leitura: 7 minutos.

O conhecimento das manifestações dermatológicas de doenças sistêmicas pode auxiliar no diagnóstico precoce dessas patologias. Nesse intuito, foi observado que a pele também pode ser sítio de manifestações de tumores malignos. Essas manifestações podem ser classificadas em diretas e indiretas. As diretas caracterizam-se pela presença de células tumorais no tecido epitelial, seja através da extensão direta do tumor ou de metástase. Em contrapartida, as manifestações indiretas surgem devido a uma variedade de polipeptídeos, hormônios, citocinas, anticorpos e fatores de crescimento relacionados à malignidade, que interferem na comunicação celular e, consequentemente, na sua atividade.

As síndromes paraneoplásicas dermatológicas, nada mais são do que manifestações indiretas de tumores malignos, ou seja, não são caracterizadas pela presença das células tumorais em si na pele, mas pelas alterações induzidas pelos mediadores secretados pelo tumor. Essas síndromes podem ocorrer em 7 a 15% dos pacientes com câncer e podem preceder o diagnóstico da malignidade de base, sendo o primeiro sinal de uma neoplasia desconhecida. Além disso, podem também ocorrer tardiamente no curso da doença ou ser o primeiro sinal de recorrência.

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As dermatoses paraneoplásicas podem ser classificadas em obrigatórias e facultativas. As obrigatórias são mais raras e desconhecidas e em quase 100% dos casos estão associadas a alguma malignidade, involuindo, normalmente, após a cura da doença de base. Dentre elas, destacam-se:

Acantosis Nigricans Maligna (ANM)

A acantosis nigricans é uma condição benigna, ocasionada pelas doenças que levam à resistência insulínica. Entretanto, quando surgir em pacientes adultos, em torno de 40 anos, sem fatores de risco para resistência insulínica, a hipótese diagnóstica de ANM deve ser cogitada. Essa condição aparece de forma mais intensa e em áreas incomuns, como região interdigital, dorso dos dedos, região plantar, região palmar, pálpebras e região perioral. Alguns relatos também demonstraram a presença de ANM em região mucosa, como no palato.

As neoplasias mais frequentemente associadas à ANM são os adenocarcinomas, principalmente os adenocarcinomas gastrointestinais. Contudo, outras fontes tumorais já foram relatadas em associação a essa dermatose paraneoplásica, como adrenal, ducto biliar, laringe, fígado, bexiga, mama, colo uterino, endométrio, pulmão, ovário, testículo, hipófise, próstata, rim, tireoide, malignidades hematológicas e sarcomas.

Síndrome de Bazex: Acroceratose Paraneoplásica

Esta síndrome afeta geralmente homens com idade superior a 40 anos. Apresenta-se sob a forma de lesões psoriasiformes, normalmente, placas eritemato-violáceas, descamativas, simétricas e assintomáticas, em regiões atípicas de psoríase, como dorso nasal, hélice e porção distal de extremidades. À medida que a doença progride, a descamação pode afetar a região dorsal das mãos e dos pés e a região palmoplantar, produzindo um ceratoderma violáceo. Em estágios mais avançados, as lesões podem ser encontradas nos cotovelos, joelhos, pernas, braços, região malar, e no couro cabeludo. Alguns relatos demostraram lesões ungueais, com hiperceratose subungueal, onicólise e distrofia.

Em 80% dos casos, essa síndrome está associada com carcinomas espinocelulares ou metástases linfonodais de tumores da porção superior dos tratos respiratório e digestivo (cavidade oral, laringe, faringe, traqueia, esôfago e pulmão). Alguns casos isolados de associação com câncer de mama, colangiocarcinoma, adenocarcinoma de cólon e Linfoma de Hodgkin também foram relatados.

Erythema Gyratum Repens (EGR)

O EGR é uma dermatose paraneoplásica rara, que acomete pacientes com mais de 40 anos e possui relação homem-mulher de 2:1. Caracteriza-se por máculas eritematosserpiginosas dispostas em uma configuração paralela de redemoinhos vermelhos, produzindo figuras concêntricas, pruriginosas, espalhadas pelo corpo. Normalmente, as mãos, os pés e a face são poupados. Eosinofilia periférica é frequente.

Pacientes com EGR devem ser obrigatoriamente investigados quanto à presença de malignidade. Neoplasias malignas são encontradas em 82% dos diagnosticados com EGR. O câncer de pulmão é o mais comum (32%), seguido pelo câncer de esôfago (8%) e mama (6%). Outras malignidades têm sido relacionadas, como câncer de cólon, estômago, bexiga, próstata, útero, reto, pâncreas e mieloma múltiplo.

Entretanto, naqueles pacientes com EGR que não tiveram um tumor maligno subjacente, condições não neoplásicas, incluindo tuberculose, gravidez, calcinose, dismotilidade esofágica, esclerodermia, síndrome de Sjögren e síndrome CREST, podem estar raramente associadas.

Eritema Necrolítico Migratório (ou Síndrome Glucagonoma)

O eritema necrolítico migratório (ENM) é mais comum em mulheres com mais de 45 anos de idade, com uma idade média de início de 52 anos. Apresenta-se como erupção mucocutânea pruriginosa, podendo ser dolorosa, com eritema maculopapular rosado, com bordas irregulares e lesões anulares ou arciformes, que tendem a coalescer e adotar um padrão policíclico. As lesões são proeminentes em áreas de pressão ou trauma, como áreas intertriginosas, virilha, períneo, nádegas, extremidades distais e face central. Às vezes, há formação de bolhas flácidas que se rompem facilmente, formando erosões e crostas, enquanto novas vesículas continuam a se desenvolver ao longo das bordas. Hiperpigmentação residual é comum.

Essa dermatose está tipicamente associada à síndrome de glucagonoma. O glucagonoma é um raro tumor endócrino, geralmente de crescimento lento, de células alfa pancreáticas. O ENM pode estar associado também a tumores não secretores de glucagon (câncer de pulmão de pequenas células, câncer de fígado, tumores secretores de insulina e neoplasias duodenais) e em síndromes de má absorção, falência hepática, doença inflamatória intestinal e doença celíaca.

Hipertricose Lanuginosa Adquirida (HLA)

A HLA é uma condição paraneoplásica rara, caracterizada pelo aparecimento súbito de pelos lanugiformes longos, finos, macios, não pigmentados, inicialmente na face e nas orelhas e depois no tronco, axilas e extremidades, poupando palmas das mãos, solas e área genital. É mais comum em mulheres do que em homens. Outros sintomas são glossite dolorosa, queilite angular e hipertrofia das papilas linguais.

Nos homens, a HLA é mais comumente associada ao câncer pulmonar, seguido pelo câncer colorretal. Nas mulheres, as neoplasias mais frequentes são o câncer colorretal, o câncer de pulmão e o câncer de mama.

Essa dermatose deve ser diferenciada da hipertricose associada a alterações endócrinas ou metabólicas e ao uso de medicações (ciclosporina, penicilamina, glicocorticoides, interferon, minoxidil, fenitoína, espironolactona e cetuximab).

Ictiose Adquirida

Caracteriza-se por um distúrbio da queratinização cutânea, em que há pequenas escamas romboides brancas ou acastanhadas que se elevam acima da superfície da pele, localizadas simetricamente nas superfícies extensoras das extremidades e no tronco e couro cabeludo. Flexuras, palmas e plantas são poupadas.

A ictiose pode ser devida a doenças sistêmicas, como hanseníase, hipotireoidismo, linfoma e AIDS, ou ao consumo de drogas (ácido nicotínico, triparanol e butirofenonas). O início dessa dermatose na vida adulta está frequentemente relacionado a uma malignidade subjacente; as principais associações são com Linfoma de Hodgkin e Linfoma não-Hodgkin (incluindo micose fungoide). Contudo, outras doenças linfoproliferativas como reticulolinfossarcoma, mieloma múltiplo, e doenças não linfoproliferativas (sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, mama, ovário, carcinoma de pulmão, fígado e cervical) também podem estar associadas.

Pitiríase Rotunda (PR)

Os pacientes frequentemente manifestam PR entre 20 e 45 anos de idade. A incidência é igual entre homens e mulheres. Caracteriza-se por manchas redondas ou ovais, bem definidas, escamosas, hipo ou hiperpigmentadas ou placas finas tipicamente encontradas no tronco, costas, nádegas ou braços, mas que podem ocorrer em todas as áreas do corpo. O número de lesões varia em número de 1 a mais de 100 e o diâmetro de 1-10 cm. As mãos, pés e rosto geralmente são poupados. As lesões são assintomáticas, mas podem estar associadas a prurido leve. As neoplasias associadas incluem carcinoma hepatocelular, gástrico e esofágico, câncer de próstata, leucemia linfocítica crônica e mieloma múltiplo. Outras doenças não-neoplásicas também podem estar associadas, como tuberculose, hanseníase e doenças do fígado, rins, coração e pulmão.

Pênfigo Paraneoplásico

Caracterizado por uma síndrome mucocutânea acantolítica grave, composta por erosões dolorosas da mucosa, ulcerações e lesões cutâneas polimorfas que progridem para erupções bolhosas no tronco e nas extremidades. O envolvimento oral com a estomatite persistente e dolorosa é observado em quase todos os casos e muitas vezes pode ser o primeiro sintoma. O acometimento acral e paroniquial é comum no PP, diferentemente do pênfigo vulgar. As manifestações cutâneas podem ser classificadas em vários grupos: (1) tipo pênfigo, (2) tipo penfigoide bolhoso, (3) tipo eritema multiforme, (4) doença enxerto contra hospedeiro e (5) líquen plano. O prognóstico dessa dermatose é grave, possuindo alta taxa de mortalidade, secundária à sepse e hemorragia.

Dois terços dos pacientes têm uma neoplasia reconhecida no início do PP. Aproximadamente 80% das neoplasias associadas são de origem hematológica (Linfoma não-Hodgkin de células B, leucemia linfocítica crônica, Linfoma de Hodgkin, linfoma de células T, doença de Castleman, timoma, macroglobulinemia de Waldenström). Em crianças e adolescentes, a associação com a doença de Castleman é a mais frequente. Outras neoplasias associadas com PP incluem: sarcoma de Kaposi e carcinomas da mama, pele, membranas mucosas, pulmão, útero, ovário, estômago, fígado e trato gastrointestinal.

Entretanto, as facultativas são condições dermatológicas mais comuns, que em 3 a 30% dos casos podem estar relacionadas a neoplasias. Dentre as mais frequentes, estão:

Sinal de Leser-Trélat

TGI, linfoma, mama, pulmão

Dermatomiosite

Carcinoma broncogênico, de ovário, mama, do colo do útero, TGI

Ceratodermia palmoplantar

Carcinoma do esôfago

Pioderma gangrenoso

Síndrome mielodisplásica, mieloma, leucemia, linfoma

Síndrome de Sweet

Leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, distúrbios linfoproliferativos

Síndrome de Trousseau

Pâncreas, pulmão, estômago

Vasculite

Leucemia, linfoma, pulmão, mieloma múltiplo

Prurido

Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin

Doença de Paget extra-mamária

TGI, TGU

Baqueteamento digital

Pulmão, mesotelioma

Fenômeno de Raynaud

Testículo, TGU, TGI

Retículo-histiocitose multicêntrica

Neoplasias hematológicas, mama, estômago

Amiloidose

Mieloma múltiplo, Linfoma de Hodgkin, rim

Dermatose IgA Linear

Distúrbios linfoproliferativos, esôfago, células renais, tireoide, bexiga

Penfigóide de membrana mucosa

Leucemia linfocítica crônica, linfoma não-Hodgkin, leucemia mieloide aguda, pâncreas, pulmão, ovário, colo do útero, fígado, gastroenterite, timoma

Penfigóide bolhoso

Mama, próstata, pulmão, tireoide, laringe, gastroenterite, colo do útero, bexiga, sistema reticuloendotelial, rim, melanoma e carcinoma de células escamosas

Dessa forma, como a pele pode ser considerada um espelho para muitas doenças sistêmicas, é de extrema importância para médico reconhecer as principais síndromes paraneoplásicas cutâneas para obter o diagnóstico mais precoce possível dos tumores subjacentes que as desencadeiam.

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Autor:

Diego Cerqueira

Membro do Comitê Editorial de Dermatologia da Cambridge Scholars Publishing ⦁ Médico em Terapia Intensiva no HNMD ⦁ Graduação em Medicina pela UFF

Referências:

  • Caccavale S, Brancaccio G, Agozzino M, Vitiello P, Alfano R, Argenziano G. Obligate and facultative paraneoplastic dermatoses: an overview. Dermatol Pract Concept. 2018;8(3):191-197. DOI: https://doi.org/10.5826/dpc.0803a09

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