Soticlestat: um novo tratamento potencial para a epilepsia

O composto soticlestat inibe o catabolismo do colesterol tem potencial como medicamento anticonvulsivante, de acordo com um estudo.

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Um composto que inibe o catabolismo do colesterol tem potencial como medicamento anticonvulsivante, de acordo com um estudo publicado na Epilepsia.  O composto, soticlestat, reduziu a frequência de crises epilépticas em um modelo pré-clínico padrão e pareceu seguro após dosagem prolongada.  Ensaios clínicos de soticlestat na síndrome de Dravet e na síndrome de Lennox-Gastaut estão em andamento e os resultados iniciais são promissores. 

Soticlestat é uma pequena molécula que inibe a atividade do colesterol 24-hidroxilase (CH24H), uma das várias enzimas responsáveis ​​pelo catabolismo do colesterol.  A inibição da enzima reduz o nível de 24S-hidroxicolesterol, um metabólito específico do cérebro que modula uma ampla variedade de receptores e canais iônicos, incluindo o receptor NMDA, de acordo com o autor. 

Uma análise dos níveis de 24S-hidroxicolesterol indicou uma redução no cérebro em todos os níveis de soticlestat testados, até 92% na dose mais alta. Os estudos publicados até agora concordam consistentemente que uma redução de 50% a 60% no 24S-hidroxicolesterol é explicitamente necessária para a eficácia em modelos pré-clínicos, quanto maior a redução no 24S-hidroxicolesterol, maior o efeito progressivo na redução da gravidade das crises. Mesmo na dose mais alta, o soticlestat não causou sedação ou outros efeitos adversos evidentes.

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soticlestat

Estudos

Nos ensaios clínicos de fase 2 para a síndrome de Dravet e a síndrome de Lennox-Gastaut, o soticlestat foi bem tolerado, especialmente durante a titulação que é comum com todos os medicamentos anticonvulsivantes.  A droga está agora entrando em testes de fase 3 para ambas as condições. Espera-se que a dose clínica atualmente sob investigação atinja consistentemente uma redução de 24S-hidroxicolesterol superior a 60%. 

Como os pacientes com essas condições geralmente tomam vários medicamentos para controlar suas crises epilépticas, o soticlestat, devido ao seu novo mecanismo de ação, provavelmente complementará efetivamente os algoritmos de tratamento atualmente usados ​​para tratar essas síndromes epilépticas.

Considerações

Este é um novo mecanismo para a epilepsia, que tem o potencial de se traduzir em um composto clinicamente útil. Mas há um longo caminho a percorrer.  

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Especialidades

# Nishi T, Metcalf CS, Fujimoto S, et al. Anticonvulsive properties of soticlestat, a novel cholesterol 24-hydroxylase inhibitor . https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/epi.17232. Epilepsia 2022: Epub 2022 Mar 22.