A neuropatia diabética é uma das clássicas complicações microvasculares, junto da retinopatia e da nefropatia. Esta é uma condição que pode afetar até cerca de 50% dos pacientes com diabetes mellitus (DM) ao longo de suas vidas. Destes, metade pode desenvolver dor neuropática, que muitas vezes é de difícil controle e se associa a piora na qualidade de vida. A dor em geral pode ser caracterizada por sintomas como queimação, parestesias que se assemelham a choques elétricos, acometendo preferencialmente os membros inferiores e posteriormente os superiores. É sabido que a hiperglicemia crônica é um fator de risco importante, mas também há dados que mostram que a neuropatia pode se instalar mesmo em pacientes com controle próximo do ideal (isto é, hemoglobina glicada de 7%). Portanto, a fisiopatologia dessa complicação não é completamente esclarecida.
Atualmente, os guidelines recomendam como primeira linha de tratamento para a dor neuropática o uso de duloxetina, gabapentina, pregabalina ou amitriptilina, com objetivo de analgesia. Apesar dos estudos demonstrarem benefício no alívio da dor, infelizmente os resultados não são tão expressivos – há melhora em cerca de 50% da dor em menos da metade dos pacientes que estão em uso de alguma dessas medicações. Ainda, há poucos dados a respeito do uso de terapias combinadas. Isso motivou a realização do estudo OPTION-DM, recém publicado no Lancet (agosto/2022), um estudo crossover, multicêntrico e randomizado que teve como base 13 centros do Reino Unido, cujo objetivo foi justamente comparar o efeito da combinação entre três das medicações de primeira linha (pregabalina, duloxetina e amitriptilina) versus monoterapia no controle da dor neuropática secundária ao diabetes.
O estudo
O estudo incluiu participantes com diabetes, maiores que 18 anos, com polineuropatia simétrica distal confirmada pelo Toronto Clinical Neuropathy Score modificado (TCNS) – maior ou igual a 5 – com episódios diários de dor neuropática confirmados pelo questionário Douleur Neuropathique 4 (score ≥ 4) por pelo menos 3 meses. Era necessário um escala numérica de dor (END) também ≥ 4 (no qual zero era nenhuma dor e 10 a pior dor possível), TGO e TGP menor do que o dobro do limite da referência, taxa de filtração glomerular maior do que 30, controle de diabetes estável nos últimos três meses, além de glicada menor ou igual a 12%.
Gestantes, indivíduos com hipotensão postural, arritmias cardíacas ou distúrbios de condução em ECG basal, HPB, presença de lesões de membro inferior ou evidência de outras causas para neuropatia foram excluídos do estudo. Os participantes não utilizaram outros analgésicos ou antidepressivos durante o trial e eram orientados a utilizar apenas paracetamol até 1g a cada 6h para resgate da dor se necessário.
Métodos
Ao final, 130 pacientes foram randomizados. A média de idade foi de 61 anos, 74% homens, 17% DM1, com média de 15 anos de diabetes e média de glicada de 8,2%. Os participantes iniciaram monoterapia por 6 semanas na máxima dose tolerada (amitriptilina 75 mg/d, duloxetina 120 mg/d ou pregabalina 600 mg/d). Caso o alívio da dor fosse subótimo (intensidade ainda ≥ 4), era iniciado o tratamento em combinação. As sequências pré definidas de combinações eram amitriptilina suplementada com pregabalina (A+P), pregabalina suplementada com amitriptilina (P+A) e duloxetina suplementada com pregabalina (D+P), durando ao todo 16 semanas (seis semanas de monoterapia seguidas por dez de terapia combinada). Os participantes foram divididos em seis grupos para crossover de terapias, sendo que no término de 16 semanas, o grupo A+P poderia ir para o D+P ou P+A, e assim por diante, combinando todas as possibilidades, após uma semana pré definida de washout das drogas, o que totalizou uma duração de aproximadamente 50 semanas.
Resultados
De forma geral, as combinações tiveram um resultado interessante. Nas três sequências de combinações, houve sucesso e melhora no controle da dor neuropática comparando com o basal, com melhora na END de 6,6 no basal (média; dp: 1,5) para 3,3 (dp 1,8) ao final de 16 semanas. A diferença entre os grupos não foi significativa em nenhuma das combinações.
O mais importante: houve uma redução significativa da dor nos grupos terapia combinada vs. monoterapia. Ao final das seis semanas de monoterapia, a média de redução na END foi de 2,6 e 3,4 ao final de 16 semanas. Nos que iniciaram uma terapia combinada, houve uma redução de -1,0 ponto adicional (0,6 a 1,3; P < 0,001) na END. Houve resposta à monoterapia (ou seja, END <4) em 37% quando iniciado o tratamento com amitriptilina, 32% com duloxetina e 34% com pregabalina. Houve controle da dor (END < 4) em 48% na sequência A+P, 43% na sequência D+P e 47% na sequência P+A.
Os principais efeitos colaterais observados foram tontura na sequência P+A, náusea no D+P e boca seca no A+P.
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Considerações e mensagem prática
A ideia principal do estudo foi avaliar a resposta no tratamento da dor neuropática num contexto próximo ao da prática clínica, onde um paciente se apresenta muitas vezes já em tratamento com alguma medicação, olhando para diferentes cenários e comparando a associação com outras medicações de primeira linha. Os resultados não são brilhantes mas solidificam de forma científica que é possível associar duas medicações de primeira linha com intuito de melhorar o controle da dor, sintoma que reduz significativamente a qualidade de vida dos pacientes com diabetes.
29 mar. 2024 
3 min. 
