A resposta inflamatória exacerbada parece ser um dos principais componentes na fisiopatogenia de casos graves de Covid-19. Baseado nesse fato, tem-se buscado, entre medicações com efeito sobre a resposta inflamatória, como potenciais agentes terapêuticos ou profiláticos para a doença.

Entre os diversos marcadores inflamatórios estudados, a IL-6 ganhou notoriedade. Estudos prévios mostram aumento nos níveis séricos de IL-6 em pacientes com casos graves de Covid-19. Por esse motivo, aventou-se a possibilidade do uso de tocilizumabe, um anticorpo monoclonal contra o receptor de IL-6, em pacientes com perfil de biomarcadores inflamatórios muito elevados.

Um grupo norte-americano publicou na The Lancet os resultados do uso de tocilizumabe nesse contexto.

Tocilizumabe na Covid-19

A publicação refere-se a um estudo retrospectivo que analisou os dados de todos os pacientes diagnosticados com Covid-19 por meio de RT-PCR em um hospital de Cleveland, nos Estados Unidos, que funcionava como uma das referências do estado para pacientes com infecção por SARS-CoV-2.

Os critérios de inclusão foram pacientes adultos com Covid-19 grave, que foi definida como sO2 < 94% em ar ambiente. Os pacientes que não necessitaram de oxigenoterapia durante o período de internação foram excluídos.
Todos os pacientes receberam, a partir da admissão, tratamento com hidroxicloroquina e azitromicina se não houvesse contraindicações.

Tocilizumabe foi administrado aos pacientes se esses apresentassem hipoxemia, infiltrados pulmonares em radiografia de tórax, presença de biomarcadores elevados (PCR > 3 g/dLou ferritina > 400 ng/mL), preocupação com deterioração clínica e que não apresentassem contraindicações (infecções bacterianas ou fúngicas suspeitas ou confirmadas, plaquetas < 100.000/mm³, neutrófilos < 2000/mm³, transaminases > 5x o limite superior da normalidade). Todos os pacientes foram avaliados por um infectologista para avaliação de elegibilidade e os que entraram no estudo receberam 400 mg de tozicilizumabe (8 mg/kg), em infusão intravenosa única por 60 minutos.

Dados demográficos, comorbidades e sinais e sintomas clínicos foram coletados retrospectivamente. A necessidade e o nível de suporte de oxigênio requeridos foram registrados diariamente desde admissão para cada paciente baseados em uma escala (1- ar ambiente, 2- oxigênio em baixo fluxo, 3- oxigênio em alto fluxo e 4- ventilação mecânica invasiva). Melhora clínica foi definida como alta hospitalar sem piora no nível de suporte de oxigênio ou queda de pelo menos 2 pontos na seguinte escala: 1- não hospitalizado, 2- hospitalizado, mas sem necessidade de oxigênio, 3- hospitalizado e com necessidade de oxigênio, 4- hospitalizado e com necessidade de oxigênio de alto fluxo e/ou VNI, 5- hospitalizado e com necessidade de ventilação invasiva e/ou ECMO, 6- morte.

Resultados

Dos 58 pacientes identificados, 51 foram incluídos na análise do estudo. Destes, 28 (55%) receberam dose única de tocilizumabe em uma média de dois dias após a admissão e 23 (45%) não receberam a droga. A média de idade foi de 65 anos e os sintomas mais comuns à admissão foram dispneia, calafrios e tosse. Comparando os grupos, os pacientes que receberam tocilizumabe eram mais jovens e com maior possibilidade de serem homens e ex-tabagistas do que os do grupo controle.

Em relação aos exames laboratoriais, os pacientes que receberam tocilizumabe tinham, na admissão, valores médios menores de contagem de linfócitos e IL-6 e maiores de PCR, ferritina e creatinina. Houve uma tendência de queda nos valores de PCR e ferritina e de ascensão nos de linfócitos no grupo que recebeu tocilizumabe, enquanto os valores destes marcadores flutuaram no grupo controle.

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Em geral, os pacientes que receberam tocilizumabe apresentavam maior gravidade, como demonstrado pela maior frequência de necessidade de admissão em UTI, ventilação mecânica invasiva, uso de vasopressores e terapia de substituição renal. Dos pacientes do estudo, 94% receberam terapia concomitante com hidroxicloroquina e azitromicina.

Em relação ao uso concomitante de corticoides, a proporção foi semelhante entre os grupos nos pacientes que necessitaram de vasopressores e/ou ventilação mecânica, mas, nos que não precisaram de suporte invasivo de oxigênio, mais pacientes no grupo do tocilizumabe receberam corticoide do que no grupo controle (43% vs. 17%, respectivamente; p = 0,3).

A incidência acumulada de melhora clínica em 21 dias foi de 76,5% (IC 95% = 57,3 – 95,6) no grupo do tocilizumabe e de 79,4% (IC 95% = 43,2 – 92,7) no grupo controle (p = 0,7). Quando somente os pacientes que precisaram de ventilação mecânica foram avaliados, essa incidência foi de 67,9% (IC 95% = 43,2 – 92,7) no grupo do tocilizumabe e de 61,9% (IC 95% = 21,9 – 100) no grupo controle (p = 0,3). Tais resultados não têm diferença estatisticamente significativa.

Da mesma forma, o tempo médio para melhora clínica foi semelhante entre os grupos, tanto na análise de todos os pacientes (6,5 dias no grupo de tocilizumabe e 7 dias no grupo controle; HR = 1,14; IC 95% = 0,55 – 2,38; p = 0,72), quanto na análise somente dos pacientes que utilizaram VM em algum momento da internação (8 dias vs. 13 dias, respectivamente; HR = 1,83; IC 95% = 0,57 – 5,84; p = 0,31). Também não houve diferença estatística na duração média de internação hospitalar (11 vs. 7 dias; p = 0,11) e na duração média de dias em VM (7 vs. 1 0 dias; p = 0,4). Entretanto, houve redução na duração média de dias em uso de vasopressores no grupo que recebeu tocilizumabe (2 vs. 5 dias; p = 0,039).

Os resultados mantiveram-se semelhantes quando somente os pacientes com 65 anos ou mais e que necessitaram de VM foram avaliados. Tal ajuste foi feito devido ao fato de a coorte que recebeu tocilizumabe ser mais jovem e a idade, por ser um fator de risco para doença mais grave e maior mortalidade, ter sido considerada como um possível fator confudidor importante. Nesse subgrupo, os pacientes que receberam tocilizumabe tiveram 40% de taxa de melhora clínica (vs. 13% no grupo controle; p = 0,2), média de 8 dias para melhora clínica (vs. 12,5; p = 0,53) e duração média de uso de vasopressores de 2,5 dias (vs. 6,5 dias; p = 0,011). Novamente, somente o tempo de necessidade de vasopressores alcançou diferença estatística.

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Mensagens práticas

1. Houve uma tendência numérica a benefício com o uso de tocilizumabe, o que se manteve quando foram analisados somente um subgrupo que teria maior risco de desfecho desfavorável (idosos com necessidade de VM), mas sem diferença estatística significativa na maioria dos desfechos clínicos. Não houve diferença em mortalidade entre os grupos.
2. A natureza retrospectiva do estudo, a falta de randomização do grupo controle (que gera diferenças entre os grupos) e o número relativamente pequeno da amostra configuram limitações importantes na análise e generalização dos resultados, uma vez que podem haver viéses importantes que não foram considerados e o poder estatístico do estudo pode não ser grande o suficiente para demonstrar diferença nos desfechos.
3. Chama a atenção de que o grupo que recebeu tocilizumabe aparenta ter maior proporção de pacientes com doença mais grave. O fato de os desfechos clínicos serem semelhantes entre os grupos, com uma tendência numérica a benefício no grupo do tocilizumabe, pode demonstrar que talvez haja benefício com o uso da droga, apesar de os dados no estudo não terem alcançado diferença estatística.
4. Espera-se que resultados de outros estudos ajudem a determinar o papel do tocilizumabe no tratamento de Covid-19.

Referências bibliográficas:

• T. Kewan et al., Tocilizumab for treatment of patients with severe COVID19: A retrospective cohort study, EClinicalMedicine (2020), https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100418

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