Desde dezembro de 2019 o mundo luta contra uma nova pneumonia viral identificada inicialmente no distrito de Wuhan, na China. Apesar de a taxa de letalidade geral ser considerada “baixa” (3,4%), em relação a outras pandemias como a SARS e MERS (9,6%), o número de pessoas infectadas é muito maior, e consequentemente o número de mortes também.

Tão logo, a Covid-19 começou a pôr de joelhos nações inteiras. Pesquisadores do mundo inteiro começaram um árduo trabalho na busca de tentar entender como o vírus interage com o organismo, para assim, identificar potenciais alvos terapêuticos que pudessem controlar ou amenizar os efeitos da doença. Estudos de patologia identificaram que casos graves da doença mostram um processo inflamatório sustentado, com queda de linfócitos, e altos níveis de citocinas inflamatórias (interleucinas 2, 6 e 10).

Os achados em estudos posteriores incrementaram as evidências de que as formas graves de Covid-19 comportavam-se como uma síndrome de liberação de citocinas, de forma que a neutralização desse processo inflamatório exacerbado poderia reduzir os desfechos negativos da doença. Para os interessados, há uma excelente revisão do New England Journal of Medicine que trata sobre a síndrome de liberação de citocinas, que vale muito a leitura.

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A interleucina-6 (IL-6) compõe uma importante balança no processo inflamatório agudo. Foi descoberta inicialmente pela equipe do Dr. Weissenbach na década de 1980, identificada desde então sua produção por quase todas as células envolvidas no sistema imunológico. Ela atua no processo de sinalização da atividade inflamatória, e quando ocorre de forma exacerbada, leva o organismo a um cenário de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas.

O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante do subtipo IgG1, capaz de neutralizar os efeitos da IL-6 no organismo. Essa interleucina é encontrada em níveis consistentemente altos, em pacientes com formas graves da doença, ao passo que é encontrada em níveis baixos nas formas com apresentação leve.

O estudo EMPACTA (Evaluating Minority Patients with Actemra) avaliou 389 pacientes de forma randomizada, incluindo pacientes com Covid-19 que não estavam em uso de ventilação mecânica. Foi observado que o tocilizumabe reduziu o risco de progressão para a necessidade de ventilação mecânica, porém sem redução consistente na mortalidade em 28 dias. A partir daí, outros estudos começaram a ser desenvolvidos com objetivo de produzir evidências mais consistentes.

Evidências atuais para uso de tocilizumabe

O estudo mais recente, desenvolvido pelo grupo de pesquisadores do RECOVERY (Randomised Evaluation of 14 Covid-19 Therapy) e envolvendo 4.116 pacientes, publicou os resultados preliminares recentemente em fevereiro de 2021. O objetivo do estudo foi avaliar a segurança e eficácia do tocilizumabe em pacientes adultos internados por Covid-19 no Reino Unido, e que apresentassem evidências de hipoxemia e inflamação sistêmica.

Os participantes que apresentavam hipoxemia (definida como saturação de oxigênio < 92% em ar ambiente) e inflamação sistêmica (definida como proteína C reativa > 7,5 mg/dL), foram randomizados para receber cuidado usual versus tocilizumabe na dose de 400 a 800 mg (8 mg/Kg/dose) seguida de uma segunda dose 12 horas após, caso não houvesse melhora clínica.

Foram excluídos pacientes com qualquer evidência de infecção ativa (viral, bacteriana, fúngica, tuberculosa), exceto o próprio SARS-CoV-2. O objetivo primário foi avaliar diferenças na mortalidade entre os grupos, em 28 dias.

As características de base dos pacientes foram semelhantes entre os grupos, com os seguintes destaques:

• Em ventilação mecânica 562 pacientes (14%)
• Em uso de ventilação não invasiva 686 pacientes (41%)
• Em uso de oxigenoterapia simples 868 pacientes (45%)
• Recebendo corticoide na admissão 385 pacientes (82%)

Os resultados da análise preliminar mostraram que a mortalidade em 28 dias foi de 29% (596 pacientes) no grupo tocilizumabe, e 33% (694 pacientes) no grupo cuidado usual (IC 95%; 0,77-0,96; p = 0,007). O mesmo benefício foi encontrado em todas as análises de subgrupo, sobretudo no grupo de pacientes que já estavam em uso de corticoide. Os pacientes que receberam tocilizumabe também obtiveram maior taxa de alta hospitalar em 28 dias (54% x 47%; p < 0,0001). Entre os pacientes que não estavam em uso de ventilação mecânica na admissão, os pacientes do grupo tocilizumabe obtiveram menor taxa do desfecho combinado “ventilação mecânica ou óbito” (33% x 38%; p = 0,0005).

Saiba mais: Prognóstico e evolução na síndrome inflamatória multissistêmica associada à Covid-19

Os autores também combinaram os resultados de 8 estudos randomizados até o momento em uma meta-análise. Foi observado que o uso do tocilizumabe está associado a uma redução de mortalidade em 28 dias de 13 % (IC 95%; 0,79-0,96, p = 0,005).

Em resumo

O RECOVERY demonstrou que o uso de tocilizumabe foi capaz de reduzir a mortalidade em 28 dias, em pacientes internados por Covid-19, com hipoxemia e evidência de inflamação sistêmica (definida como proteína C reativa > 7,5 mg/dL). Além disso, foi observado aumento da taxa de alta hospitalar em 28 dias, e redução da necessidade de ventilação mecânica invasiva. Esses benefícios foram observados mesmo em pacientes que já estavam em uso de dexametasona.

A preocupação com aumento de infecções nosocomiais com uso do tocilizumabe deve estar sempre na mente da equipe assistente. O NHS inglês computa todos os casos de infecções bacterianas secundárias nas internações hospitalares. No entanto, nos dados preliminares do estudo inseridos no medRvix, não foi fornecida a incidência de infecções nosocomiais nos grupos estudados, para poder avaliar esse risco. Foram investigados apenas os óbitos, para verificar se algum poderia estar relacionado a infecção secundária, sem diferença significativa entre os grupos.

No entanto, sabe-se que os efeitos do tocilizumabe são prolongados, e a incidência de mortes causadas por infecção secundária foi analisada em apenas 28 dias. Será necessária uma avaliação mais pormenorizada desse desfecho na publicação oficial do estudo.

Guidelines de referência

Em resposta à publicação do estudo, e com base nos publicados anteriormente, em 02 de fevereiro de 2021, o NHS do Reino Unido publicou uma política de recomendação provisória quanto ao uso de tocilizumabe que será detalhada abaixo:

Critérios de inclusão:

• Infecção por Covid-19 confirmada por testes microbiológicos, ou quando uma equipe multidisciplinar tem um alto nível de confiança de que as características clínicas e/ou radiológicas sugerem que Covid-19 é o diagnóstico mais provável, em pacientes maiores de 18 anos;
• Uso de suporte respiratório (cânula nasal de alto fluxo, CPAP/ventilação não invasiva, ou ventilação mecânica invasiva);
• Menos de 24 horas se passaram desde o início do suporte respiratório

Critérios de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ao tocilizumabe;
• Infecção coexistente que pode ser agravada pelo tocilizumabe;
• Níveis basais de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) maior do que 5 vezes o limite superior da normalidade;
• Uma condição ou tratamento pré-existente que resulta em imunossupressão contínua;
• Gestantes lactantes devem ser avaliadas criteriosamente.

Dose:

• A dose recomendada é de 8 mg/kg (máximo de 800 mg/dose) administrada por via intravenosa, diluída em 100 mL de soro fisiológico 0,9%, em bomba de infusão contínua ao longo de 1 hora. Não deve ser infundido na mesma via de outras medicações.
• Uma segunda dose pode ser administrada após 12 horas, caso não haja melhora clínica, porém deve ser evitada.

Corticoides:

• Nos pacientes já em uso de corticoides, como a dexametasona na dose de 6 mg ao dia por 10 dias, as mesmas recomendações se mantêm.

Referências bibliográficas:

• Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe Covid-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.
• MPR News. Covid-19: How it compares with other diseases in 5 charts. Disponível em: https://www.mprnews.org/story/2020/03/11/covid19-how-it-compares-with-other-diseases-in-5-charts. Acesso em: 14.02.2021.
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• Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med 2020;383:2255-73. doi: 10.1056/NEJMra2026131.
• Weissenbach J., Chernajovsky Y., Zeevi M., Shulman L., Soreq H., Nir U. Two interferon mRNAs in human fibroblasts: in vitro translation and Escherichia coli cloning studies. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980;77:7152–7156.
• Salama C, Han J, Yau L. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 384:20-30. doi: 10.1056/NEJMoa2030340.
• RECOVERY Collaborative Group, Horby PW, et al. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv. 2021. doi: 10.1101/2021.02.11.21249258
• NHS. Interim Clinical Commissioning Policy: Tocilizumab for critically ill patients with Covid-19 pneumonia(adults). Disponível em: https://www.england.nhs.uk/coronavirus/wp-content/uploads/sites/52/2021/02/C1074-interim-clinical-commissioning-policy-tocilizumab-for-critically-ill-patients-with-covid-19-pneumonia-fe.pdf. Acesso em 14.02.2021.

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