Toxicidade da proteína Spike de SARS-CoV-2?

Afinal, a Spike protein (proteína S) de SARS-CoV-2 é tóxica para os seres humanos e pode significar um risco para os vacinados?

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Desde o surgimento da síndrome infecciosa pandêmica Covid-19, associada ao coronavírus SARS-CoV-2, múltiplos estudos científicos têm sido desenvolvidos no intuito de contribuir para o controle da disseminação, morbidade e mortalidade relacionada ao processo infeccioso por essa partícula viral. Simultaneamente, frente à novidade da pandemia e ao gradual conhecimento obtido decorrente das investigações, muitos questionamentos têm surgido, assim como suposições ou falsas informações sobre os métodos de tratamento e profilaxia. A desinformação têm prejudicado significativamente a adesão aos programas de vacinação anti-Covid-19, com consequente prejuízo no controle da pandemia e favorecimento do surgimento de novas variantes com novas ondas de casos em todo o mundo.

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Um dos pilares teóricos dos movimentos anti-vacina-Covid-19 divulgado e acolhido por muitos está relacionado com a hipótese de toxicidade da glicoproteína da espícula (Spike protein ou proteína S) de SARS-CoV-2 para os seres humanos, o que resultaria em quadros de efeitos adversos significativos, incluindo levando a quadros de distúrbios de coagulação e ao óbito. Tal estrutura faz parte de algumas propostas vacinais em distribuição em diferentes países. Afinal, a Spike protein (proteína S) de SARS-CoV-2 é tóxica para os seres humanos e pode significar um risco para os vacinados? Trazemos aqui resumidamente o que até o momento foi publicado sobre essa teoria e as implicações sobre o que foi divulgado.

Toxicidade da proteína Spike de SARS-CoV-2?

A infecção pelo SARS-CoV-2 e o papel da glicoproteína S

O coronavírus SARS-CoV-2 infecta as células do hospedeiros humano e outros através da ligação da spike protein com a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2, enzima conversora de angiotensina I em angiotensina nonapeptídeos) e seu receptor celular. A glicoproteína S consiste em uma estrutura trimérica, de 1273 aminoácidos e dois domínios funcionais (as subunidades S1 e S2), que catalisa a fusão da partícula viral com a membrana da célula hospedeira. Esse trímero “pré-fusional” apresenta três domínios de ligação ao receptor denominados RBD (receptor-binding domains), presentes na S1 e de alta afinidade com ACE2. A entrada viral na célula hospedeira requer a clivagem da proteína S na junção entre as subunidades S1 e S2 por proteases celulares. Essa clivagem pode acontecer após a adesão viral pela protease de superfície denominada TMPRSS2 ou no interior do compartimento lisossômico após a internalização viral. Esse processo proteolítico permite a dissociação da subunidade S1 (S1 solúvel) e o rearranjo conformacional da subunidade S2 necessário para o início da fusão viral com a membrana celular. Um pré-processamento da proteína S no SARS-CoV-2 por um sítio adicional de clivagem de furinas (não existente em outros coronavírus) permite a penetração viral através da membrana celular sem mesmo a necessidade de internalização por lisossomas, o que torna o processo mais eficiente. Estima-se que a atividade de furina em diversos órgãos favorece os quadros clínicos graves de Covid-19, especialmente em diabéticos nos quais se detecta a superexpressão dessas proteases. Adicionalmente, o trímero RDB na partícula viral pré-fusional mantém dois dos domínios “escondidos”, não permitindo a interação com fatores do sistema imune (ex. anticorpos).

A infecção pelo coronavírus leva a um processo complexo de resposta imune que desencadeia a liberação de uma “tempestade” de citocinas pró-inflamatórias, especialmente IL-6 e IL-1𝛃, resultando no desenvolvimento da síndrome Covid-19. A maioria dos pacientes infectados desenvolve anticorpos contra a proteína S, mas a proteção imune contra o SARS-CoV-2 está relacionada com a produção de anticorpos neutralizantes.

Uma das teorias vigentes quanto aos quadros moderados a graves de Covid-19 está relacionada ao desbalanço do sistema renina-angiotensina induzido pela infecção por SARS-CoV-2. Sob condições fisiológicas normais, a angiotensina II aumenta a pressão arterial devido a vasoconstrição, e simultaneamente promove inflamação local, coagulação sanguínea, trombose, fibrose, e aumenta a permeabilidade capilar que pode resultar em edema. A angiotensina têm o efeito oposto, isto é, leva à redução da inflamação, trombose, fibrose, e leva à vasodilatação. Dessa forma, o estímulo da expressão de ACE (ou ACE1, enzima conversora de angiotensina I em angiotensina II ou angiotensina octapeptídeos) e/ou a inibição da expressão de ACE2 na superfície das células podem resultar em dano tecidual (especialmente pulmonar) significativo. Já foi demonstrado que a infecção por SARS-CoV-2 reduz o nível de expressão celular de ACE2, diminuindo a atividade dessa enzima, o que resultaria em um desbalanço nos níveis de angiotensina II e angiotensina no tecido pulmonar, por exemplo, e favoreceria o processo de trombose e danos subsequentes, e tais alterações poderiam estar relacionadas com infecções com alta carga viral para proporcionar tamanha alteração. Alguns autores, através de experimentos in vivo com modelos animais, sugerem que a proteína S íntegra não induz tais alterações, mas quando processada ou em ambiente ácido, podem induzir aos danos pulmonares por downregulation de ACE2. É importante lembrar que a proteína S é expressa na superfície de células infectadas em processo de produção de novos vírions e promovem diversos efeitos fisiológicos como micropinocitose e fusão de membranas entre células vizinhas. Jiang & Mei (2021) sugerem que essa glicoproteína também resulte em danos diretos no DNA baseados em resultados de experimentos in vitro, porém tal estudo sofreu críticas significativas quanto a qualidade metodológica consequentemente com conclusões questionáveis (Freed & Schildgen, 2021). Letarov et al. (2021), por exemplo, sugerem a hipótese de que a subunidade S1 solúvel, a qual contém os domínios RBD intactos, apresenta atividade significativa no processo de downregulation de ACE2 e seus efeitos deletérios. Outros supõem que a proteína S pode atuar diretamente como indutora da trombose arterial e suas consequências. Adicionalmente, a presença de RNA de SARS-CoV-2 na corrente sanguínea poderia também contribuir para a hiperatividade plaquetária.

Novas hipóteses também têm sido divulgadas como estímulo ao esclarecimento e melhor compreensão da fisiopatologia da Covid-19. Theoharides (2022) discursa sobre a possível associação da penetração da proteína S pela barreira hemato-encefálica levando à inflamação perivascular, por ativação da microglia em associação com produção de citocinas inflamatórias. Tal mecanismo de neurotoxicidade poderia estar diretamente associado com a síndrome longa de Covid-19, caracterizada por cronicidade de sinais e sintomas como fadiga e sintomas neuropsiquiátricos.

Em pacientes infectados por SARS-CoV-2, uma série de anticorpos monoclonais contra a partícula viral já foi descrita, sendo que os principais anticorpos neutralizantes são específicos para a região RBD, e outros para a região N-terminal (NTD) da estrutura S1 e regiões da S2. Tais aspectos justificam o uso da glicoproteína S e de fragmentos da região RDB como alvo do desenvolvimento de vacinas. Adicionalmente é importante lembrar que o domínio S1 apresenta altas taxas de mutação, especialmente nas regiões RBD, o que pode comprometer a especificidade de algumas vacinas, especialmente de material genético, para algumas variantes do SARS-CoV-2.

Então, as vacinas anti-Covid-19 podem ser tóxicas?

As diversas vacinas anti-Covid-19 disponíveis atualmente exibem características distintas quanto ao modo de ação, administração, composição e outros detalhes, mas todas envolvem em sua composição a presença da glicoproteína S (ou do fragmento RBD da subunidade S1) ou o material genético viral codificante que levará a expressão temporária dessa estrutura pelas células do hospedeiro vacinado (Heinz & Stiasny, 2021). Observa-se que após a aplicação intramuscular das vacinas de material genético, serão expressas proteínas S na superfície celular das células musculares, fibroblastos, células endoteliais, células dendríticas e outras (Moghaddar, Radman & Macreadie, 2021). É fato que o material genético inserido por via vacinal é rapidamente degradado e a expressão da proteína S também é temporariamente obtida até a indução da resposta imune adquirida, o que não justificaria um desbalanço significativo no sistema conduzido por ACE2 e nem a progressão dos efeitos como ocorre na infecção natural pelo coronavírus pandêmico, porém mediante os relatos de efeitos adversos observados em inúmeros pacientes, especialmente quanto a febre, cefaleia, mialgias e distúrbios de coagulação, não se pode descartar a hipótese de indução de alterações na coagulação e outros pela proteína S vacinal. Estudos com a inoculação de fragmentos da proteína S em modelos animais, como zebrafish (os quais exibem receptor de ACE2 com 72% de homologia com humanos), observaram efeitos deletérios significativos hepáticos, renais, ovarianos e tecidos cerebrais nos estudos experimentais realizados, o que podemos inferir para os efeitos adversos observados em seres humanos (Charlie-Silva et al., 2021, 2022; Nuovo et al., 2021; Ventura Fernandes et al., 2022).

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Portanto, apesar dos efeitos adversos pós-vacina não ocorrerem na maioria dos vacinados, devemos ter cautela quanto a possibilidade da ação direta da proteína S sobre os mecanismos deletérios induzidos. Até o momento não há comprovação científica dessa associação direta, e nem se a dose de proteína S vacinal seria suficiente para os efeitos adversos, os quais podem ser também influenciados ou associados à composição vacinal por outras moléculas e adjuvantes ali presentes. Por outro lado, considera-se que uma forma de evitar os efeitos adversos já descritos, e ainda não definidos quanto a indução por adjuvantes ou por estruturas virais, consiste na avaliação de outros alvos imunogênicos de SARS-CoV-2 (ex. proteína E, proteína N, proteínas ORF3a, ORF6 e ORF7b, ORF10 e outros) como promissores substitutos componentes vacinais.

Detalhes específicos sobre esse controverso assunto podem ser verificados nas referências abaixo.

Referências bibliográficas:

  • Charlie-Silva I, Araújo APC, Guimarães ATB, Veras FP, Braz HLB, de Pontes LG, Jorge RJB, Belo MAA, Fernandes BHV, Nóbrega RH, Galdino G, Condino-Neto A, Galindo-Villegas J, Machado-Santelli GM, Sanches PRS, Rezende RM, Cilli EM, Malafaia G. Toxicological insights of Spike fragments SARS-CoV-2 by exposure environment: A threat to aquatic health? J Hazard Mater. 2021 Oct 5;419:126463.  DOI: 10.1016/j.jhazmat.2021.126463
  • Charlie-Silva I, Malafaia G. Fragments Sars-Cov-2 in aquatic organism represent an additional environmental risk concern: Urgent need for research. Sci Total Environ. 2022 Jan 12;817:153064. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2022.153064
  • Freed EO, Schildgen O. Expression of Concern: Jiang, H.; Mei, Y.-F. SARS-CoV-2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro. Viruses 2021, 13, Viruses. 2021 Dec 22;14(1):12. DOI: 10.3390/v14010012
  • Heinz FX, Stiasny K. Distinguishing features of current COVID-19 vaccines: knowns and unknowns of antigen presentation and modes of action. NPJ Vaccines. 2021 Aug 16;6(1):104. DOI: 10.1038/s41541-021-00369-6
  • Jiang H, Mei YF. SARS-CoV-2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro. Viruses. 2021 Oct 13;13(10):2056. DOI: 10.3390/v13102056
  • Moghaddar M, Radman R, Macreadie I. Severity, Pathogenicity and Transmissibility of Delta and Lambda Variants of SARS-CoV-2, Toxicity of Spike Protein and Possibilities for Future Prevention of COVID-19. Microorganisms. 2021 Oct 18;9(10):2167. DOI: 10.3390/microorganisms9102167
  • Letarov AV, Babenko VV, Kulikov EE. Free SARS-CoV-2 Spike Protein S1 Particles May Play a Role in the Pathogenesis of COVID-19 Infection. Biochemistry (Mosc). 2021 Mar;86(3):257-261. DOI: 10.1134/S0006297921030032
  • Nuovo GJ, Magro C, Shaffer T, Awad H, Suster D, Mikhail S, He B, Michaille JJ, Liechty B, Tili E. Endothelial cell damage is the central part of COVID-19 and a mouse model induced by injection of the S1 subunit of the spike protein. Ann Diagn Pathol. 2021 Apr;51:151682. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2020.151682
  • Ventura Fernandes BH, Feitosa NM, Barbosa AP, Bomfim CG, Garnique AMB, Rosa IF, Rodrigues MS, Doretto LB, Costa DF, Camargo-Dos-Santos B, Franco GA, Neto JF, Lunardi JS, Bellot MS, Alves NPC, Costa CC, Aracati MF, Rodrigues LF, Costa CC, Cirilo RH, Colagrande RM, Gomes FIF, Nakajima RT, Belo MAA, Giaquinto PC, de Oliveira SL, Eto SF, Fernandes DC, Manrique WG, Conde G, Rosales RRC, Todeschini I, Rivero I, Llontop E, Sgro GG, Oka GU, Bueno NF, Ferraris FK, de Magalhães MTQ, Medeiros RJ, Mendonça-Gomes JM, Junqueira MS, Conceição K, Pontes LG, Condino-Neto A, Perez AC, Barcellos LJG, Júnior JDC, Dorlass EG, Camara NOS, Durigon EL, Cunha FQ, Nóbrega RH, Machado-Santelli GM, Farah CS, Veras FP, Galindo-Villegas J, Costa-Lotufo LV, Cunha TM, Chammas R, Carvalho LR, Guzzo CR, Malafaia G, Charlie-Silva I. Toxicity of spike fragments SARS-CoV-2 S protein for zebrafish: A tool to study its hazardous for human health? Sci Total Environ. 2022 Mar 20;813:152345. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.152345
  • Theoharides TC. Could SARS-CoV-2 Spike Protein Be Responsible for Long-COVID Syndrome? Mol Neurobiol. 2022 Mar;59(3):1850-1861. DOI: 10.1007/s12035-021-02696-0
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