Toxicidade pulmonar no tratamento do câncer: diagnóstico e tratamento

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As doenças intersticiais pulmonares são um grupo heterogêneo de doenças com diversas causas como colagenoses, exposições ambientais e, entre as causas, as lesões induzidas por drogas têm um papel importante em pacientes oncológicos.

O diagnóstico das doenças intersticiais induzidas por droga (DIID) envolve a exclusão de outras doenças, e são majoritariamente causadas por quimioterapia citotóxica, terapia alvo e imunoterapia. O principal objetivo desse consenso foi rever os principais pontos no diagnóstico e tratamento das DIIDs, considerando a escassez de dados da literatura.

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A incidência da toxicidade pulmonar induzida pela droga ocorre geralmente nos primeiros dois meses do início da terapia.

Métodos

Foram reunidos especialistas da Itália das áreas de pneumologia, radiologia e oncologia que reuniram as principais evidências em DIIDs, na forma de um consenso para diagnóstico e tratamento dessas doenças. Foram considerados estudos de 2002 até 2021.

Epidemiologia

As DIIDs correspondem a 3-5% de todas as doenças intersticiais. As drogas antineoplásicas são responsáveis por até 51% das DIIDs, seguida por drogas antirreumáticas, amiodarona e antibiótico, sendo maior o risco quando em combinação com outras drogas. A bleomicina e o everolimus são associadas com alta incidência de DIIDs, seguido por terapia alvo (inibidores de TKI) e inibidores de checkpoint imunológico. A incidência da toxicidade pela droga ocorre geralmente nos primeiros dois meses do início da terapia, podendo se manifestar tardiamente em menor frequência.

Fatores de risco

Antes de iniciar qualquer terapia oncológica, é fundamental questionar sobre medicações utilizadas pelos pacientes e toxicidades prévias. Os principais fatores de risco são tabagismo prévio (acima de 50 maços/ano), doença pulmonar pré-existente, câncer avançado, idosos, sexo masculino e comorbidade, entre outros.

Classificação de gravidade

A gravidade das lesões pode variar de acordo com a extensão do quadro e o estado do paciente. O grau 1 é considerado leve, sendo encontrados achados tomográficos em pacientes assintomáticos, o grau 2 possui sintomas leves podendo ou não ocorrer hipoxemia, o grau 3 já configura um quadro mais avançado, com dispneia e hipoxemia, podendo chegar até o grau 4, em que geralmente requer ventilação mecânica.

Achados tomográficos

A tomografia de tórax é o principal exame na avaliação e seguimento dos pacientes. Até um terço deles podem ser assintomáticos, já com achados de toxicidade pulmonar pela droga. Os principais achados são pneumonia intersticial aguda, pneumonia em organização, pneumonia intersticial não específica, pneumonite de hipersensibilidade e síndrome do desconforto respiratório agudo. Alterações intersticiais incipientes acima de 5% na tomografia também são consideradas estágio 1 de doença.

Diagnóstico

Na avaliação diagnóstica do paciente é fundamental questionar tratamentos prévios, doenças de base e exposições. Além disso, estabelecer temporalidade com o uso da droga é de suma importância para a causalidade. Os sintomas são inespecíficos, como tosse, dor torácica e astenia. A presença de dispneia é um marcador de pior evolução do quadro. Além disso, na investigação clínica deve-se sempre solicitar exames laboratoriais e pesquisas infecciosas para descartar diagnósticos diferenciais. A prova de função pulmonar não deve ser realizada na fase aguda e a medida da difusão é um marcador precoce do surgimento de doença. O diagnóstico diferencial inclui infecção bacteriana ou viral, hemorragia alveolar, edema pulmonar, pneumonite actínica e linfangite carcinomatosa.

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Tratamento e seguimento

O principal tratamento das DIIDs consiste na descontinuação da droga e terapia imunossupressora, sempre determinado pela gravidade das manifestações clínicas. O grau 1 (leve) consiste de pacientes assintomáticos, porém com lesões presentes na tomografia. Nesses casos, a droga pode ser suspensa e o paciente monitorado, considerando-se trocar a medicação. O prognóstico é geralmente favorável sem a necessidade de corticosteroides. Caso necessário, pode-se considerar reintroduzir a droga.

Em pacientes com acometimento grau 2, ou seja, levemente sintomáticos, a droga deve ser suspensa e iniciado prednisona 1-2 mg/kg/dia, que poderá ser reduzido lentamente em cerca de 4-6 semanas ou até melhora do quadro. A reintrodução da droga deverá pesar o risco e benefícios do tratamento. No grau 3, já há a presença de hipoxemia e o paciente deve receber o suporte conforme a demanda, durante a internação. É recomendado o uso de metilprednisolona 1-2 mg/kg e mantido por até 3 meses. Outras medicações como micofenolato, infliximabe e tocilizumabe podem ser utilizadas. O grau 4 é o mais grave, frequentemente com necessidade de ventilação mecânica. O prognóstico é ruim e as doses de metilprednisolona podem chegar a 2 mg/kg/dia ou até mesmo pulsoterapia.

Mensagens práticas:

  • Pacientes oncológicos devem ter o tratamento monitorizado, pois muitas medicações podem inferir graus de doença intersticial pulmonar;
  • No geral, o prognóstico é favorável, melhorando após a suspensão da droga. Casos mais sintomáticos e com repercussão clínica se beneficiam do tratamento com corticoides.
  • As medicações mais associadas à toxicidade pulmonar na oncologia são a bleomicina, os inibidores de TKI e a imunoterapia. No Brasil já há disponibilidade e o uso dessas medicações tem se tornado cada vez mais frequente.

Referências bibliográficas:

  • Conte P, Ascierto PA, Patelli G, Danesi R, Vanzulli A, Sandomenico F, Tarsia P, Cattelan A, Comes A, De Laurentiis M, Falcone A, Regge D, Richeldi L, Siena S. Drug-induced interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis and treatment. ESMO Open. 2022 Feb 23;7(2):100404. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100404.
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