Nos últimos 20 anos, acompanhamos uma verdadeira revolução no tratamento da artrite reumatoide (AR). Diversos medicamentos modificadores do curso da doença (DMARD), sejam biológicos (bDMARD) ou sintéticos alvo específicos (tsDMARD), foram desenvolvidos e incorporados aos diversos algoritmos de tratamento. Nesse contexto, surgiu-se a necessidade de estudos que realizassem comparações diretas entre essas diferentes drogas, na tentativa de se estabelecer qual delas seriam mais eficazes e, consequentemente, prioritárias no tratamento da AR.
O upadacitinibe é um tsDMARD capaz de inibir reversivelmente a Janus quinase 1 (JAK 1). Este medicamento foi recentemente lançado no Brasil, como uma opção no tratamento da AR.
No dia 15/10/2020, foi publicado, no New England Journal of Medicine (fator de impacto 74.699), um estudo patrocinado pela AbbVie no qual o upadactinibe (AbbVie) foi comparado com o abatacepte (Bristol-Myers Squibb), um inibidor da coestimulação do linfócito T (análogo do CTLA-4).
Métodos
Trata-se de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, controlado, duplo-cego, fase 3, que comparou o upadacitinibe (15 mg/dia) com o abatacepte intravenoso (dose habitual), na proporção de 1:1.
Foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais, portadores de artrite reumatoide (critérios classificatórios ACR-EULAR 2010) em atividade moderada a grave (definida como 6 ou mais articulações dolorosas [de 68] + 6 ou mais articulações edemaciadas [de 66] + PCR de alta sensibilidade ≥ 3 mg/L), apesar do tratamento com pelo menos 1 bDMARD pelo período mínimo de 3 meses (ou com intolerância a ele). Esses pacientes deveriam estar em uso de csDMARD por pelo menos 3 meses, com doses estáveis nas 4 semanas anteriores à randomização. Eles também passaram por um período de washout, no qual qualquer bDMARD foi suspenso antes do início do estudo. O cegamento foi realizado através da infusão de soro fisiológico no grupo que recebeu upadacitinibe e da administração oral de comprimido de placebo no grupo do abatacepte.
O desfecho primário de não inferioridade do upadacitinibe em relação ao abatacepte foi a variação do DAS28-PCR na semana 12. Os desfechos secundários principais foram a superioridade do upadacitinibe com relação à variação do DAS28-PCR e o percentual de pacientes que atingiram remissão (DAS28-PCR < 2,6), também na semana 12. Os desfechos de segurança foram analisados ao final das 24 semanas de acompanhamento.
Resultados
Os grupos do upadacitinibe (N=303) e do abatacepte (N=309) foram homogêneos. O DAS28-PCR no baseline médio foi de 5,70.
Na semana 12, a queda no DAS28-PCR foi de 2,52 no grupo do upadacitinibe vs. 2,0 no grupo do abatacepte (diferença de -0,52, IC95% -0,69 a -0,35, p < 0,001 para não inferioridade e superioridade). O percentual de pacientes que atingiram remissão foi de 30% no upadacitinibe vs. 13,3% no abatacepte (diferença de 16,8%, IC95% 10,4 a 23,2, p < 0,001). Os resultados foram semelhantes na análise pós-hoc.
Ao final de 24 semanas, o grupo do upadacitinibe apresentou uma morte, um AVC não fatal e 2 eventos tromboembólicos venosos vs. nenhum no grupo do abatacepte. Mais pacientes no grupo do upadacitinibe apresentaram elevação de transaminases e dos níveis séricos de colesterol.
Para maiores detalhes, consulte o artigo original.
Comentários
Analisando os gráficos apresentados com os componentes do DAS28-PCR individualizados, parece que o principal responsável pela maior redução desse escore no grupo do upadacitinibe se deve a uma maior redução nos níveis basais de PCR, o que pode ser explicado pelo mecanismo de ação da droga (JAK 1 participa da via de sinalização da IL-6, principal citocina responsável pela elevação da PCR). Na semana 12, não parece haver uma diferença importante com relação ao número de articulações dolorosas ou edemaciadas, nem na avaliação global do paciente, o que se mantém na semana 24. Isso também pode explicar uma maior taxa de remissão nesse grupo.
Além disso, é válido ressaltar que estudos com abatacepte sugerem que essa medicação apresenta uma ação um pouco mais lenta, inerente ao seu mecanismo de ação. As taxas de remissão podem aumentar até 12 meses de seguimento, o que limita a interpretação desses dados com relação à superioridade do upadacitinibe a longo prazo, quando comparado com o abatacepte.
Os autores concluíram que o upadacitinibe foi superior ao abatacepte em reduzir o DAS28-PCR e em atingir remissão da artrite reumatoide com 12 semanas de tratamento, porém às custas de uma maior incidência de eventos adversos. Estudos maiores e com maior tempo de seguimento são necessários para entender essa real diferença.
Referências bibliográficas:
- Rubbert-Roth A, Enejosa J, Pangan AL, et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoide arthritis. N Engl J Med. 2020;383:1511-21. doi: 10.1056/NEJMoa2008250
- Westhovens R, Verschueren P. The efficacy and safety of abatecept in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskeletal Dis. 2010;2:89-94. doi: 10.1177/1759720X09360429
- Li T, Wells G, Westhovens R, Tugwell P. Validation of a simple activity participation measure for rheumatoid arthritis clinical trials. Rheumatology (Oxford). 2009;48: 170–175. doi: 10.1093/rheumatology/ken448
19 mar. 2024 
5 min. 
