Dor e febre. Sintomas muito comuns e muitas vezes preocupantes, principalmente durante a gestação, quando estão sob análise dois pacientes representados pelo binômio mãe e feto. O uso de analgésicos (como paracetamol) em nosso país não requer prescrição médica, podendo ser adquiridos livremente em farmácias. Em muitos lugares no mundo mesmo em redes de supermercados essa classe medicamentosa considerada quase inócua tem seu uso liberado. 

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Um grande estudo de 23 de setembro de 2021 publicado na revista Nature Reviews (Endocrinology) utilizando um compêndio de revisões sistemáticas coordenado por 91 cientistas, clínicos (neurologistas, obstetras e ginecologistas e pediatras), epidemiologistas e profissionais de saúde pública (toxicologistas, endocrinologistas e especialistas em medicina reprodutiva e neurodesenvolvimento) da Europa e EUA gerou a publicação de uma Declaração de Consenso sobre as repercussões do uso não controlado (dose e tempo) de paracetamol durante a gravidez e seus potenciais efeitos para o feto em desenvolvimento e principalmente em sua vida extra uterina. 

O efeito deletério hepático em adultos e crianças já é sabido nas overdoses intencionais (ou não) ou o com uso crônico. Nos EUA tem-se observado aumento do número de crianças com distúrbios cognitivos, aprendizagem e/ou comportamento. Por exemplo, 1 a cada 6 crianças entre 3 e 17 anos teve alguma deficiência de desenvolvimento diagnosticada entre 2009 e 2017 segundo US National Health Interview Survey. Com picos de 9,5% entre 2009-2011 e 2015-2017.

Método

Divididos em 13 grupos, os pesquisadores, buscaram arquivos disponíveis em inglês na Pubmed publicados entre 1 de janeiro de 1995 e 25 de outubro de 2020 incluindo revisões sistemáticas e estudos observacionais. O Consenso mostra sua robustez trazendo os seguintes dados:

1.Uso de paracetamol na gravidez é difundido:

Paracetamol é uma das medicações mais usadas em todo o globo. Nos EUA 65% das mulheres grávidas usam. Ao redor do mundo mais de 50% das gestantes também fazem uso. Como os AINH são contraindicados no final da gravidez, o paracetamol tem sido a droga de escolha para as queixas de dor.  Paracetamol recebe classificação de risco “B” do FDA em todos os 3 trimestres. Os estudos da revisão mostraram que a maioria das gestantes usou paracetamol durante a gravidez sem forte indicação ou em situações de eficácia limitada (como dores crônicas, lombalgias, dores de joelho, assim como enxaquecas. As gestantes estudadas acreditam que paracetamol e antibióticos são drogas com menores riscos e maiores benefícios. 

2. Paracetamol é um disruptor endócrino:

1. 1. Químicos que interrompem o sistema endócrino podem ser preocupantes por interferirem na atividade endógena de hormônios que são essenciais para o desenvolvimento saudável dos sistemas neurológico, urogenital e reprodutor. 
   2. Paracetamol é capaz de cruzar a placenta rapidamente e a barreira hemato-encefálica. Durante gravidez o metabolismo do paracetamol muda com formação aumentada de um metabólito oxidativo (N-acetil-p- benzoquinona) tornando o mãe e seu feto mais vulneráveis aos efeitos tóxicos. 
   3. Paracetamol produz sua ação analgésica, entre outras, inibindo a sinalização de prostaglandina, agindo como pró-droga com metabólitos analgésicos, em estudos experimentais, ativando receptores serotoninérgicos, opioides, vaniloides e canabinoides (todos de forma nociva para o SNC).
   4. Estudos in vivo, in vitro e ex vivo, mostraram inibição de andrógenos e aumento da produção de estrógenos, ruptura da esteroidogênese, depleção de hormônios sexuais sulfatados, perturbação da função imune, indução de estresse oxidativo e ativação indireta do sistema endocanabinoide (O sistema endocanabinoide permanece sob pesquisa preliminar, mas é certo que é responsável por regular e equilibrar os restantes sistemas dos seres vertebrados, desde de processos fisiológicos e cognitivos, incluindo fertilidade, gravidez, durante o desenvolvimento pré e pós-natal, todas atividades do sistema imunológico, apetite, sensação de dor, humor e memória, e na recepção dos efeitos farmacológicos da Cannabis).

3. Efeitos potenciais urogenitais e reprodutivos:

1. 1. Efeitos do paracetamol nos sistemas reprodutivo e urogenital não foram abordados por estudos de revisão por órgãos governamentais como FDA ou sociedades de ginecologia e obstetrícia. Embora alguns estudos tenham demonstrado efeitos induzidos pelo paracetamol desde a vida fetal até a vida adulta em ambos sexos. 
   2. Exposição fetal em modelos animais mostrou redução da ação androgênica no sistema urogenital masculino. Além disso, modelos experimentais têm mostrado ruptura no desenvolvimento ovariano resultando em diminuição na fertilidade nas mesmas doses ou muito próximas das doses usadas por mulheres grávidas. 
   3. Essas relações foram demonstradas em 11 estudos observacionais em 6 coortes incluindo mais de 130 mil pares de mães–filhos em diferentes partes do mundo demonstrando:
      • criptorquidia;
      • redução da distância anogenital.
   4. Um estudo sugeriu associação do uso pré-natal de paracetamol com puberdade precoce feminina. 
   5. Quatro outros estudos encontraram risco de hipospádia com exposição pré natal ao paracetamol. 

4. Efeitos potenciais desenvolvimento neurológico

1. 1. O desenvolvimento cerebral humano é exclusivamente vulnerável à exposição a químicos em algumas janelas: intra útero e durante a fase inicial da infância, causando lesões podendo ser permanentes mesmo em concentrações pequenas. 
   2. No consenso foram selecionados 29 estudos observacionais de 14 coortes incluindo 220 mil pares de mães-filhos de diferentes partes do mundo. Desses, 26 estudos encontraram associação positiva com exposição ao paracetamol durante a gravidez e uma gama de situações clínicas:
      • déficit de atenção primária e hiperatividade;
      • anomalias de comportamento;
      • desordem do espectro autista;
      • atraso de linguagem;
      • diminuição de QI;
      • paralisia cerebral;
      • diminuição de função executiva;
      • desordens de conduta.

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Diante desses achados o Consenso sugere para as pacientes:

1. Gestantes não devem usar paracetamol a menos que seja indicado por médico.
2. Gestantes devem consultar seu médico ou um farmacêutico se elas não têm certeza se o uso é indicado e antes de usar por longos períodos. 
3. Os riscos são minimizados pelo uso da dose menor mais efetiva e pelo menor tempo possível. 
4. FDA, EMA e sociedades de obstetrícia e ginecologia devem rever todos os dados epidemiológicos e de estudos experimentais e informar pacientes e provedores de saúde sobre os riscos do uso indiscriminado e sem orientações médicas de paracetamol. 
5. O uso de paracetamol é um fator modificável de exposição. Sabe-se da limitação médica a alternativas para tratar febre e dor. Entretanto, combinando estudos animais transpostos para o peso humano sugere-se fortes evidências contra o uso indiscriminado de paracetamol exclusivo ou combinado em outras apresentações. 
6. Uso prolongado ou em altas doses deve ser limitado.
7. Uso em gestantes deve ser cuidadoso com a menor dose efetiva, pelo menor tempo possível e sob supervisão médica. 
8. As embalagens devem conter o alerta para o uso cauteloso durante a gravidez por conter paracetamol em todas as apresentações exclusivas ou em combinação. 
9. Pela alta prevalência de uso de paracetamol por gestantes o impacto em saúde pública pode ser muito grande, evitando várias morbidades. 

Referências bibliográficas:

• Bauer AZ, et al. Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nat Rev Endocrinol (2021). doi: 10.1038/s41574-021-00553-7.

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