Os inibidores de PCSK9 (IPCSK9) reduzem o turn over do receptor de LDL na membrana do hepatócito, aumentando a disponibilidade dos mesmos; são drogas revolucionárias que trouxeram grande impacto para os pacientes que, apesar de tratamentos eficazes para a redução de LDL-c, não conseguem alcançar níveis séricos recomendados pelas diretrizes para evitar eventos cardiovasculares e mortes. Além disso, eles vieram reduzir o que chamamos de risco cardiovascular residual, melhorando ainda mais a sobrevida de pacientes já com tratamentos eficazes otimizados. No entanto, essas medicações tem a desvantagem de serem injetáveis, o que reduz a adesão do paciente ao tratamento. Dessa forma um IPCSK9 via oral pode ampliar o acesso a terapia e melhorar os resultados terapêuticos. 

Métodos do estudo

Este estudo de fase 2b, randomizado, controlado, avaliou quatro doses de MK-0616, um IPCSK9 oral, versus placebo. 381 pacientes foram randomizados para cinco grupos 1:1:1:1:1, sendo: placebo, 6, 12, 18 e 30 mg/dia de MK-0616. O tratamento durou oito semanas e o seguimento total, 16 semanas. 

O objetivo primário foi avaliar o efeito do inibidor oral de peptídeo macrocíclico PCSK9, MK-0616, vs. placebo na variação percentual da linha de base do LDL-C na semana oito, em participantes com hipercolesterolemia. A hipótese primária era que pelo menos uma das quatro doses de MK- 0616 (6 mg, 12 mg, 18 mg e 30 mg) seria superior ao placebo na redução percentual dos níveis de LDL-C. 

Critérios de inclusão

– Participantes masculinos e femininos de 18 a 80 anos 

– Estar em terapia estável com estatina (sem estatinas, estatina de intensidade baixa a moderada ou estatina de alta intensidade) 

– Faixa de risco de ASCVD com critérios de LDL-C correspondentes: 

– ASCVD clínica: Faixa de LDL-C: ≥70 e ≤160 mg/dL (≥1,81 e ≤4,14 mmol/L) 

– Risco ASCVD Intermediário/Alto: Faixa de LDL-C: ≥100 e ≤200 mg/dL (≥2,59 e ≤5,18 mmol/L) 

– Risco de ASCVD limítrofe: Faixa de LDL-C: ≥130 e ≤250 mg/dL (≥3,37 e ≤6,48 mmol/L) 

Os desfechos

– Primários: variação percentual de LDL-c do baseline em oito semanas 

– Secundários: variação percentual de ApoB do baseline, variação percentual de não HDL-c do baseline, percentual de participantes com valor de LDL-c na faixa terapêutica de acordo com seu risco ASCVD. 

– Desfechos de segurança em 16 semanas: proporção de pacientes com eventos adversos e descontinuação devido aos eventos adversos. 

Resultados

Os resultados foram animadores, obtendo redução do LDL-c para todas as doses de MK-0616 versus placebo, com até 60,9% de redução ajustada ao placebo desde o início até a oitava semana e, os resultados foram consistentes em subgrupos para todas as doses de MK-0616 (figura 1). A eficácia quase completa foi alcançada já em duas semanas e seu efeito persistiu ao longo de oito semanas de tratamento.  

Em relação aos desfechos secundários, a melhora dos níveis de ApoB e não-HDL-C foram consistentes com aquelas observadas para LDL-C com até uma redução de 51,8% em ApoB e até 55,8% de redução em não-HDL-C (figura 2).  

Finalmente, o MK-0616 foi bem tolerado sem tendências a eventos adversos nos grupos de tratamento. 

Dessa forma, esses dados apoiam de forma promissora o desenvolvimento adicional do MK-0616, que pode melhorar, em um futuro próximo, o acesso às terapias eficazes de redução do LDL-C e melhorar a obtenção de metas de LDL recomendadas por diretrizes destinadas a reduzir o risco cardiovascular. 

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