No terceiro dia do congresso da American Diabetes Association (ADA 2023), o palestrante Matthias Tschöp discorreu sobre o impressionante avanço no tratamento da obesidade nos últimos anos com a descoberta das drogas multirreceptores: agonistas duplos e triplos que parecem ter chegado para revolucionar a prática clínica.
Considerando que se espera um aumento da prevalência global de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de 46% nos próximos 20 anos, é fundamental que se busquem estratégias para desacelerar esta pandemia. O foco teria que ser, então, no tratamento da obesidade que, sabidamente, é o principal fator contribuinte para este enorme problema.
Há alguns anos, focar no tratamento da obesidade como forma de resolver a pandemia do DM2 parecia algo impossível, considerando a baixa eficácia das drogas disponíveis àquela época. Então, a missão dos cientistas passou a ser descobrir novas classes de drogas que, de forma segura, conseguissem reduzir o peso corporal em 20 a 30%, superando a obesidade e prevenindo o DM2.
Esta missão foi facilitada pela descoberta de inúmeros agentes periféricos que atuam no cérebro controlando o apetite, como leptina, grelina, GLP1, entre outros. Logo se percebeu que a obesidade era uma “doença cerebral” e que, para se ter sucesso, o ideal seria ter uma única droga que agisse como agonista em mais de um receptor, maximizando o efeito sobre a redução do peso.
Surgiu, assim, o conceito de agonistas duplos e triplos e os principais alvos de pesquisa passaram a ser os receptores do GIP (peptídeo intestinal gástrico), do GLP1 e do glucagon.
O glucagon exerce uma série de ações que podem garantir a perda de peso: aumenta lipólise, saciedade e termogênese. No entanto, o glucagon também aumenta a produção de glicose, o que poderia ser resolvido associando-se a ação incretínica do GLP1. Daí surgiu a primeira molécula co-agonista: glucagon-GLP1.
E estudos com esta molécula, a survodutida, já demonstraram, tanto em modelos animais como em seres humanos (em estudos de fase 2), que ela não apenas é eficaz na perda de peso, como supera o efeito do mono-agonismo do GLP-1.
No entanto, o agonista duplo mais em voga no momento é outro: o co-agonista GIP-GLP1, conhecido como tirzepatida. Afinal, este é o único co-agonista aprovado, até o momento, pelo FDA para uso clínico. Sua descoberta teve início com a constatação de que certos agonistas do receptor do GIP, mais estáveis e seletivos, tinham efeito antiobesidade, com baixa incidência de efeitos gastrointestinais.
A tirzepatida foi, então, desenvolvida e se mostrou mais eficaz em reduzir o peso do que cada agente isolado, sem aumentar os efeitos colaterais. Na verdade, foi além disso e se tornou o agente farmacológico com o melhor resultado no tratamento da obesidade até então (perda média de peso de 20%, de acordo com os resultados do SURMOUNT-1 publicado em 2022). O co-agonista também já havia sido estudado em indivíduos com DM2 (SURPASS-2), com resultados animadores em relação ao controle glicêmico.
Mas os avanços dos cientistas não pararam por aí, e foi publicada em 2015 a descoberta do triagonista GIP/GLP1/Glucagon. Passamos a ter o agonista triplo (retatrutida), cuja eficácia sobre a perda de peso em modelos animais logo se mostrou maior do que a atingida pelo agonista duplo GIP/GLP1. Os resultados do estudo de fase 2 com o retratutida serão apresentados ainda no ADA 2023.
Por fim, o palestrante concluiu enfatizando o quanto a descoberta dos agonistas duplos e triplos vem contribuindo para uma terapêutica antiobesidade segura, eficaz e sem precedentes, que podem, inclusive, oferecer uma prevenção efetiva para a pandemia de DM2. E ainda nos instigou com a possibilidade futura de desenvolvermos poliagonistas específicos para cada perfil de paciente seguindo a cada vez mais aguardada medicina de precisão.
21 dez. 2023 
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